前沿丨肿瘤免疫治疗生物标志物全球研究趋势

编者按：本文分享一篇题为“Global research trends on biomarkers for cancer immunotherapy: Visualization and bibliometric analysis”的研究文章（原文链接：DOI:10.1080/21645515.2024.2435598 ，天津医科大学总医院药剂科李正翔主任药师为共同通讯作者，天津医科大学总医院药剂科谢栋副主任药师为共同第一作者），旨在识别1993年至2023年期间关于肿瘤免疫治疗生物标志物的最新研究趋势和热点，通过文献计量分析与可视化处理，从大数据中提取有效的生物标志物，为恶性肿瘤的精准治疗提供依据，以供广大医药卫生人员参考。

前言

全球肿瘤负担持续增加，已成为重大公共卫生问题。据国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，预计到2050年将增加至3500万，近年来，肿瘤免疫治疗在多种实体瘤中显示出较好的疗效。免疫检查点抑制剂（ICIs）靶点包括CTLA-4、PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3，多种ICIs已获批用于治疗不同类型的肿瘤，如伊匹木单抗（CTLA-4）、帕博利珠单抗（PD-1）、纳武利尤单抗（PD-1）、阿替利珠单抗（PD-L1）和瑞拉利单抗（LAG-3）等。尽管免疫治疗在多种晚期恶性肿瘤中显示出疗效，但应答率仅为15%-60%。为了提高治疗效果，许多临床试验尝试将ICIs与其他疗法结合使用，包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、非编码RNA、其他ICIs、过继细胞治疗、细胞因子疗法、个体化肿瘤疫苗和传统中药等。此外，ICIs的高昂费用在低收入和中等收入国家极大地限制了其可及性，有研究表明，2021年ICIs的全球支出为240亿美元，预计到2026年将增加至460亿美元。目前尚无针对肿瘤免疫治疗生物标志物的可视化研究，本研究通过创建该领域的全球知识图谱并进行可视化分析，同时对关键词共现与聚类、共同引用以及趋势主题进行研究，希望能为这一领域的生物标志物研究提供参考，为决策者制定最佳的市场策略和临床应用指南提供依据。

研究方法

数据来源和检索策略

基础文献数据来源于Clarivate Web of Science核心合集（WoSCC）数据库。纳入标准如下：（a）有关肿瘤免疫治疗生物标志物的文献；（b）文献类型为文章和综述；（c）发表时间为1993年至2023年。排除标准包括：（a）与肿瘤免疫治疗生物标志物无关的文献；（b）非文章和非综述类型文献；（c）重复项。

数据分析和可视化

Microsoft Excel 2019绘制1993年至2023年全球发表量和引用趋势图。使用R软件bibliometrix（v4.3.3）及在线平台（https://bibliometric.com）进行国家、机构、作者和趋势主题的可视化与分析，VOSviewer软件（v1.6.20）绘制机构、作者、参考文献的合作网络可视化图谱及关键词聚类分析。CiteSpace（6.3.1版）构建关键词的时间线视图及关键词突现图谱。

结果

出版物和引用年度趋势

1993年至2023年间，共检索到与免疫治疗相关的生物标志物相关的2686篇论文（包括1588篇文章和1098篇综述），文献和引用数量自2015年以来呈现上升趋势。特别是在过去的5年里，这一研究课题正在迅速发展并引起人们的关注（图1）。

图1 1993年至2023年肿瘤免疫治疗全球出版物及总引用量趋势

出版国家的分析

如表1所示，发表和引用次数最多的国家是美国，其次是中国和意大利。在图2a中，排名前10位的国家的论文发表数量呈现上升趋势。特别是在中国，从2018年到2023年，出版物数量增长了十多倍，从2022年开始，年出版物数量超过了美国。图2b描绘出开展免疫治疗生物标志物研究的地区差异，共有98个国家参与了肿瘤免疫治疗生物标志物的研究，并且有41个国家发表了10篇以上的文章。从图2c表明更多的国家之间在开展广泛的合作。

表1 发表论文数量最多的前10个国家

图2 （a）前10个国家的出版物数量趋势；（b）全球出版物的地理分布；（c） 国家/区域之间合作的网络图

机构和作者分析

共有3706家机构的17164位作者进行了这一领域的研究，发表论文最多的前20家机构如图3a所示，包括170个至少有10篇论文的机构。从图3b中可以明显看出机构之间存在着广泛的合作，合作主要是在北美和欧洲的机构之间进行的。得克萨斯大学MD安德森癌症中心与其他机构的合作最为密切。在17164位作者中，有4位作者发表的论文超过20篇，从图3c可以看出，Ascierto、Paolo A和Curigliano G在这一领域连续研究了6年以上，表明他们对这一领域做出了持续的贡献。如图3d所示，这一领域的研究人员进行了广泛的合作，Le dt和motzer rj等共被引超过500次，其次是Topalian SL（441次）、Reck M（434次）等。图4通过可视化国家、机构和作者之间的关联，进一步展示了上述分析结果。

图3 （a）发表论文最多的前20家机构；（b）机构间合作的网络可视化分析；（c）前20位作者的产出情况；（d） 共被引作者的可视化分析图4 生物标志物相关研究的参与国家、所属机构和作者的关联

图4 生物标志物相关研究的参与国家、所属机构和作者的关联

期刊和引用的分析

在702种期刊共发表论文2686篇，前10大期刊共覆盖论文909篇（33.8%），见表2。文献数和被引次数最多的期刊是Journal for Immunotherapy of Cancer，其次是Cancer和Frontiers IN Oncology。此外，它们还是被引频次排名最高的3种期刊，说明这些期刊在免疫治疗生物标志物领域具有显著的影响力。从共被引期刊可视化网络（图5）可以看出，影响力最大、共被引次数最多的期刊主要集中在黄色区域，即Journal of Clinical Oncology（IF = 45.4/Q1），其次是New England Journal of Medicine（IF = 158.5/Q1）。

表2肿瘤免疫治疗生物标志物相关前10发文量期刊和共被引期刊

图5 共被引期刊的可视化网络

2686篇文章中，95篇被引频次≥100次。被引频次最高的10篇论文列于表3。绝大多数文献类型为综述（前10篇论文中有9篇为综述，90%）。进一步分析发现，这些被引频次最高的参考文献可以分为三类，一类主要是免疫检查点抑制剂的机制、疗效和生物标志物方面的进展，如PD-1/PD-L1或CTLA-4；另一类是关于黑色素瘤研究，或其他实体瘤的生物标志物和免疫治疗疗效的研究；最后一类是关于生物标志物、肿瘤浸润淋巴细胞、血清白细胞介素-8、抗VEGF等的研究。共被引频次最高的参考文献的网络可视化如图6所示。

表3 与肿瘤免疫治疗生物标志物相关的被引频次最高的10篇文章

图6共被引文献密度可视化图

关键词分析

构建关键词共现网络图并进行聚类分析，本研究共涉及9063个关键词，其中1059个满足5次出现阈值的关键词被纳入分析，如图7所示，被分成10个不同颜色的聚类。

图7关键词共现与聚类分析研究趋势分析

根据关键词的趋势主题分析（图8）可知，1993 年至 2014 年期间，该阶段的研究主要集中在阐释免疫检查点抑制剂的生物学机制 、PD-1/PD - L1通路 、基因表达 、抗原等方面。自 2015 年研究方向转向 PD - L1 的表达 、肿瘤突变负荷（TMB） 、错配修复缺陷（dMMR）/ 微卫星不稳定（MSI） 、肠道微生物群 、CD8（+）/CD4（+）T 细胞 、血液相关的生物标志物 ，如乳酸脱氢酶 、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR） 、细胞因子 、体质量指数（BMI） 以及不良事件等方面。在最近两年，研究人员密切关注机器学习（ML） 和人工智能（AI）等新关键词，这些将成为生物标志物研究的热点及未来趋势。

图8 基于关键词的研究主题趋势图

研究进展

研究显示，与血液相关的生物标志物（如乳酸脱氢酶、中性粒细胞与淋巴细胞比值、细胞因子）、肿瘤浸润免疫细胞、CD4+/CD8+ T细胞、NK细胞以及许多潜在的预测基因，如YBX2基因越来越受到关注。另外，外泌体microRNA已被用作肿瘤进展和治疗疗效的生物标志物 。另一个关键词是 “肠道微生物群”，有证据表明，肠道微生物群和抗生素剂量可能与肿瘤微环境有关。此外，许多大样本研究试图探索治疗效果与患者特征之间的关系。例如年龄、性别、体重指数（BMI）、不同类型的评分等。此外，与其他药物不同，ICIs 的某些不良事件可能与疗效相关，从而成为潜在的生物标志物。

肿瘤免疫治疗生物标志物的演变主要包括两个方面，肿瘤生物标志物和血液生物标志物。过去，肿瘤生物标志物主要包括PD-L1、突变状态、肿瘤浸润性淋巴细胞、TMB、 MSI、血管生成、免疫组织化学等。血液生物标志物涉及T细胞和可溶性细胞因子。目前，微生物组分析、多光谱成像和单细胞分析被用于分析肿瘤生物标志物。针对循环肿瘤 DNA、可溶性细胞因子、趋化因子和生长因子等血液生物标志物的进一步研究已在进行中。未来，RNA和DNA测序、细胞代谢和自身抗体研究可能会解决这两方面问题。从深入的生物标志物分析开始，为患者选择精确的药物应基于肿瘤微环境（TME）细胞的特定分子和基因图谱。除了那些我们熟悉的生物标志物外，人工智能和机器学习已被引入生物标志物领域。机器学习将被应用于诊断或预测模型、基于人工智能的建模、放射性组学生物标志物和基因表达。利用人工智能进行大数据分析，从复杂的信息中获取有用的生物标志物，为患者提供精确的药物治疗提供了基础。

本研究进行从1993年到2023年肿瘤免疫治疗的文献计量生物标志物分析，用于预测未来的研究热点。全球免疫检查点抑制剂的生物标志物研究揭示了地区差异，发展中国家应进一步探索。中国研究者在出版物方面排名第二，中国研究者不仅应该关注出版物数量的增加，高水平机构和研究人员还应该在未来进行更多的探索和热点研究。生物标志物的研究主要包括以下几个方面：PD-1/PD-L1、CTLA-4、基因表达、不良事件、 TMB、BMI、肠道微生物群、CD8 （+） /CD4（+）T细胞和血液相关生物标志物（LDH、NLR、细胞因子等）。此外，“人工智能和“机器学习”是重要的研究热点，可以帮助研究人员从复杂的大数据中识别新的有用生物标志物，并为恶性肿瘤的精准治疗提供基础。

审校专家简介

李正翔

天津医科大学总医院主任药师，国家药典委员会药品质量标准与临床应用工作委员会委员，中国药师协会药品临床评价工作委员会主任委员，中国药学会科学传播专业委员会副主任委员，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会、药源性疾病学专业委员会常委，天津市药品使用监测与临床综合评价中心主任，天津市药学会副理事长。

作者简介

谢栋

天津医科大学总医院副主任药师，国家临床药师培训基地消化带教临床药师，美国药师协会（APhA）培训MTM药师，中国医药教育协会中医药慢病防治与教育工作委员会常务委员，中国中医药信息学会中医临床药学分会常务理事，中国民族卫生协会医师分会委员，中国临床药理学杂志青年委员会委员，天津市医疗健康学会临床药学专业委员会委员，天津市医疗健康学会药事管理专业委员会委员。

获得国家发明专利和实用新型专利4项，主编专著3部和参编专著4部，参编技术标准和指南3项。获得全国科普大赛一等奖、天津市药学案例大赛一等奖和天津医科大学总医院青年岗位能手等十余项奖项，并在中国药师大会和亚洲临床药学大会（ACCP）等国际国内会议进行主题报告和壁报展示，科普作品受到国家药监局等各公众平台转载。

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（来源：药学瞭望）