诺奖得主MacMillan课题组JACS：三线态自由基分选促进的烯烃氨基烷基化

导读

近日，2021年诺贝尔化学奖得主、美国普林斯顿大学默克催化中心的David W. C. MacMillan课题组报道了一种三组分氨基烷基化反应。其中，该反应利用三重自由基分选（triple radical sorting）机理，能够在烯烃上实现N-中心自由基和C-中心的自由基的区域选择性引入。同时，该过程依赖于光氧化还原催化体系，以氧化还原中性的方式将烷基溴和还原活化的N-中心自由基前体转化为高能自由基物种。此外，该策略具有广泛的底物范围，并具有多种合成应用，如N-杂环的简易合成。文章链接DOI：10.1021/jacs.4c14965

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

含氮化合物广泛存在于各类已上市的药物分子中。同时，将C(sp3)单元引入候选药物中，也是提高临床成功的关键指标。因此，在化学原料中同时引入氮原子和C(sp3)−C(sp3)键代表了一种合成药物相关分子极具吸引力的策略。目前，烯烃的直接氨基烷基化是一种常用的方法（Figure 1a）。最近，通过金属-氢化物氢原子转移（MHAT）过程，化学家们实现了过渡金属催化烯烃的C(sp3)−C(sp3)偶联反应。同时，anti-Markovnikov C(sp3)−N键形成后的HAT也通过无数的氢胺化反应得到了广泛的探索。在加氢胺化的基础上，化学家们还开发了各种氨基官能团化反应。虽然Leonori团队开发了一种镍催化分子内的氨基烷基化反应，但烯烃的分子间直接氨基烷基化反应仍具有挑战。最新的研究表明，各种金属配合物能够通过双分子均裂取代（SH2）机理有效地区分烷基自由基，并用于C(sp3)−C(sp3)键的构建。同时，这种策略还可扩展至“三重自由基分选”。基于上述的讨论，MacMillan课题组设计了一种全新的反应过程（Figure 1b）。首先，亲电N-中心自由基和亲核C-中心自由基同时产生，并由非活化的烯烃进行电性分选。非活化的烯烃通常具有π-亲核性，因此亲电的N-中心自由基在烯烃加成反应中应优于亲核的C-中心自由基。这种N-中心自由基加成会生成一个空间位阻的三级自由基，不利于将其加成到镍自由基分选催化剂中。相比之下，位阻小的一级自由基应形成明显更强的镍-碳键，可根据空间参数对两个亲核自由基进行分选。最后，亲核三级自由基与金属烷基配合物的SH2反应形成四级C(sp3)−C(sp3)键。通过上述三步策略，可获得最终的氨基烷基化产物，涉及一种新型C(sp3)−N键与C(sp3)−C(sp3)键的区域选择性构建。近日，W. C. MacMillan课题组报道了一种金属光氧化还原介导的烷基溴、烯烃和氮中心自由基前体的三组分偶联反应，合成了一系列氨基烷基化产物（Figure 1c）。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最初，作者提出了一种合理的反应机理（Figure 2）。首先，在光催化循环中，铱基光催化剂[Ir(dFFppy)2(dtbbpy)](PF6)（1）的蓝光激发生成氧化三重激发态（2），其可氧化氨基硅烷试剂（3），生成还原的光催化剂（5）和N-中心自由基（4）。N-中心自由基（4）会自发地进行自由基aza-Brook重排，生成硅基自由基XAT试剂（6）。随后，光催化剂（5）可直接还原N-中心自由基前体（7），从而关闭光催化循环，并在释放CO2和邻苯二甲酰亚胺阴离子时生成三级自由基（8）。三级自由基（8）经β-断裂，生成丙酮和N-中心的自由基（9），其很容易与非活化的烯烃（10）加成，生成三级自由基（11）。同时，XAT试剂（6）可以与烷基溴（12）进行简单的溴原子转移，生成一级自由基（13），其可被Ni(TMHD)2（14）捕获生成NiIII-烷基配合物（15）。最后，三级自由基（11）经SH2反应可实现C(sp3)−C(sp3)键的构建，从而获得氨基烷基化产物（16），并关闭镍催化循环。

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其次，作者以烯烃衍生物（17）、3-溴丙酰胺（18）与RAE-NHTfoc（7）作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以dIr[(dFFppy)2(dtbbpy)]PF6（0.01 equiv.）作为光催化剂，Ni(TMHD)2（0.25 equiv.）作为金属催化剂，(TMS)3SiNHAdm（1.50 equiv.）作为XAT试剂，450 nm蓝色 LEDs 作为光源，在DMC/H2O（2:1）混合溶剂中反应2 h，可以62%的收率得到氨基烷基化产物19。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物的范围进行了扩展（Table 2）。首先，一系列不同取代的烷基溴，均可顺利反应，获得相应的的产物16与20-30，收率为44-83%。其中，含有醚、氨基醇、酰胺、膦酸酯、醇、缩醛等取代的烷基溴，均与体系兼容。其次，一系列单取代的末端烯烃与1,1-二取代末端烯烃，也能够顺利进行反应，获得相应的产物19与31-40，收率为44-63%。三取代的烯烃，也是合适的底物，获得相应的产物42-44，收率为46-68%。此外，当保护基从NHTfoc替换到NHBoc与NHCbz时，均可顺利进行反应，获得相应的产物45-50，收率为42-69%。

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最后，作者对反应的实用性进行了研究（Table 3）。首先，通过氨基烷基化、 脱除Boc保护基和环化反应，可获得形式N-杂环氨基烷基化产物51-53，收率为26-69%。其次，氨基烷基化产物54经碱介导脱保护与环化串联反应，可以几乎定量的收率得到取代的吗啉产物55。同时，通过进一步的分子内环化反应，顺利构建了含有季碳中心的吡咯烷化合物56，收率为33%，dr为1:1。

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总结

David W. C. MacMillan课题组开发了一种烯烃参与的三组分氨基烷基化反应，实现了C(sp3)−N与C(sp3)−C(sp3)键的区域选择性构建。同时，一系列烯烃和烷基溴交叉偶联底物均具有良好的耐受性，并且N-中心自由基上的多个不同保护基团在反应中也是有效的。最后，通过“couple-close”串联过程，实现了取代N-杂环化合物的合成。该策略将在制药工业中可用于快速合成富含氮和C(sp3)单元的分子。

文献详情：

Aminoalkylation of Alkenes Enabled by Triple Radical Sorting.

William L. Lyon, Johnny Z. Wang, Jesús Alcázar, David W. C. MacMillan*.

J. Am. Chem. Soc.2025

https://doi.org/10.1021/jacs.4c14965

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