首个在美获批用于婴儿的体内基因编辑疗法初见成效

引言

当地时间2025年1月9日，美国生物技术公司iECURE宣布，其用于治疗鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）缺乏症的体内基因编辑疗法ECUR-506在首例婴儿患者身上有效性和安全性良好。

该疗法是首个在美国被批准用于婴儿研究的体内基因编辑疗法。

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鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症

鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症（OTC缺乏症）是一种极为罕见且严重的X连锁隐性遗传病。

何为X连锁隐性遗传？

那就得回到初中生物学知识了。

X连锁，指的是基因位于X染色体上，因此遗传方式与性别有关。

隐性遗传，即只有当个体从父母双方各继承一个相同的隐性致病基因时，才会表现出病症，即双隐性基因纯合时发病。

咱们人类的细胞里有23对染色体，其中一对是性染色体，决定了人的性别。女性有两条X染色体，男性则是一条X染色体和一条Y染色体。

X染色体上携带着很多基因，OTC基因就是其中之一。当这个基因发生突变时，就会导致OTC缺乏症。

对于女性来说，她们有两条X染色体，即使其中一条X染色体上的OTC基因发生了突变，另一条正常的X染色体上的OTC基因还可以发挥作用，产生足够的鸟氨酸转氨甲酰酶，所以女性通常是携带者，可能不会表现出明显的症状。这就像是有两辆车，一辆车坏了，另一辆还能开，所以整体影响不大。

但是男性只有一条X染色体，如果这条X染色体上的OTC基因突变了，那么他们体内就缺乏正常的鸟氨酸转氨甲酰酶，就会发病。

这就相当于只有一辆车，如果这辆车坏了，那就完全没办法开了。所以男婴更容易患上OTC缺乏症，而且病情通常比较严重。

因此，早发型的OTC缺乏症患者多为男婴。

另外，此病症源于OTC基因的异常变异，致使体内的鸟氨酸与氨甲酰磷酸盐无法正常化合形成瓜氨酸，进而阻断了尿素循环的自然流程。这一阻断导致氨在患者体内异常积聚，对大脑及肝脏构成严重威胁，引发严重的器质性损害。

简单来说，咱们的身体就像一个复杂的工厂，每天都在不停地进行各种各样的化学反应，来维持生命活动。在这个过程中，会产生一些“垃圾”，比如氨。正常情况下，身体有一套专门的“垃圾处理”系统，也就是尿素循环，来处理这些氨。

尿素循环是一条完美的流水线，有好几个步骤，每个步骤都有特定的“工人”来完成任务。

鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）就是其中一个非常重要的“工人”。它的工作是把氨和一些其他物质结合在一起，变成一种叫做瓜氨酸的物质，这样氨就被处理掉了，最终会变成尿素，通过尿液排出体外。

但当鸟氨酸转氨甲酰酶这个“工人”出现问题时，比如它“罢工”了，那么氨就不能被正常处理，就会在身体里越积越多。氨这种物质对身体是有毒的，尤其是对大脑危害很大。就像工厂里的垃圾堆积如山，散发出有害气体，会对工厂里的设备和工作人员造成损害一样。

当身体里的氨积累到一定程度，就会出现各种问题。对于婴儿来说，可能在出生后不久就会发病。他们可能会出现嗜睡，就像特别困，怎么也叫不醒一样；吸吮能力差，吃奶都费劲；还会呕吐。如果情况继续恶化，可能会出现癫痫发作，也就是我们常说的抽风；大脑受到损伤，导致昏迷，甚至可能会死亡。

该病症的严重程度往往与发病年龄呈负相关，即发病越早，病情越为凶险，且起病突然，病程迅猛，常见于新生儿阶段，有时甚至在出生后短短数日内即显露端倪。

据统计，全球范围内，每年约有千名新生儿不幸遭受此病的侵袭。

02

如何治疗？

对于OTC缺乏症，传统的治疗方法主要包括血液透析、氨清除药物治疗以及限制蛋白质摄入。

可惜的是，这些方法只能暂时缓解症状，无法根治疾病。而且，患者在治疗过程中仍可能反复发作高血氨症危象。对于药物和饮食治疗效果不佳的患者，肝移植是唯一可能的治愈方法。但肝移植存在诸多风险，如患者年龄过小根本无法移植、移植失败、长期使用免疫抑制药物可能增加恶性肿瘤和感染风险等。

基于近年来基因编辑技术高速发展的背景，美国生物技术公司iECURE开发了一种名为ECUR-506的体内基因编辑疗法。

该疗法通过两个腺相关病毒（AAV）载体递送。一个载体递送ARCUS核酸酶，目标是在已充分表征的PCSK9基因位点上进行基因编辑；另一个载体负责递送所需的功能性OTC基因。ECUR-506可以在患者体内编辑基因组，使用ARCUS核酸酶在安全位点切割DNA，然后让病毒将正确基因的新拷贝导入。

2025年1月9日，iECURE宣布ECUR-506在首例婴儿患者身上有效性和安全性良好。

这名男婴在出生后第一周就经历了高氨血症危象，随后确诊为新生儿发病的OTC缺乏症，并通过血液透析稳定病情，同时接受标准的氨清除药物和蛋白质限制治疗。但是，在3.5个月时，尽管遵循蛋白质限制饮食并使用清除药物，患者仍经历了高氨血症危象。

6.5个月时，男婴接受了最低剂量的ECUR-506单次输注，总体耐受性良好。

后4周的常规实验室检查中发现无症状性转氨酶升高，6周时的肝活检显示急性T细胞炎性反应，通过免疫抑制治疗后，8周时恢复正常。

基于血清谷氨酰胺水平降低，患者开始逐步停用氨清除药物，并在12周后完全停药。与此同时，患者的蛋白质摄入量增加至适龄水平，平均氨水平和血清谷氨酰胺水平保持正常，未再经历高氨血症危机。如今该患者已经转入长期随访研究，持续监测。

03

潜力无限

ECUR-506的成功应用标志着体内基因编辑领域的一个重要里程碑。这是首个通过基因编辑在肝脏细胞的DNA中插入整个基因的婴儿，为治疗OTC缺乏症提供了一种全新的方法。

与传统的治疗方法相比，基因编辑疗法有望实现对疾病的根治，避免患者长期依赖药物和饮食控制，减少肝移植的需求及其带来的风险。

当然，尽管ECUR-506在首例婴儿患者身上取得了初步成效，但目前试验仍处于非常早期的阶段，样本量仅为1。

生物医药行业媒体Endpoints News指出，疗效的持久性仍是最大的未知数，且iECUR尚未证实治疗效果源于基因编辑融入婴儿的基因组。

End

写在文末

ECUR-506由詹姆斯·威尔逊开发。1999年，威尔逊进行OTC缺乏症基因治疗临床试验，患者Jesse Gelsinger治疗后8天死亡。因此，美国FDA终止相关研究，禁止威尔逊5年内从事该领域研究，导致该领域沉寂20余年。

希望这次良好疗效能够使领域翻红。