专攻高端复杂制剂研发壁垒，瑞泰来医药打造CRO+CDMO+MAH一站式服务平台

高端复杂制剂，顾名思义，相比普通制剂而言，是一类更为复杂、先进的载药体系，颇具“高、精、尖”的特点，主要包括脂质体、微球、微晶/纳米晶、胶束等，因技术壁垒和附加值都较高，成为国内外制剂开发的热点之一。

随着我国药品集采逐渐成为常态，医药行业发展也向高端升级、差异化突围的下半场进发。其中，创新药研发的投入与风险极高，且在当下，还面临部分靶点同质化竞争的现状。因此，高端复杂制剂成为企业差异化发展的高性价比方向，而相关产品创造的收入也不亚于新分子实体。

目前，欧美地区依然是高端复杂制剂产业中占比最大的地区，而随着慢性病发病率上升、人口老龄化加剧，亚洲市场将成为高端复杂制剂市场中增长最快的地区。国内方面，据CDE已受理的高端复杂制剂的临床与上市申报数据，可以发现2000年后高端复杂制剂的申报数量整体呈上升趋势，尤其是在2013年后数量增加明显，并在2020年与2021年创新高，反映了国内对高端复杂制剂的开发进入一个新的发展阶段。

福建瑞泰来医药科技有限公司（下称“瑞泰来医药”）正是在这一上升趋势中逐步发展至今。这家成立于2019年7月的企业聚焦高端复杂制剂研发，专注高仿、首仿及高端制剂领域的药品开发，并搭建包芯片、肠溶制剂、缓控释制剂、口溶膜等技术平台。

01

逐一攻克技术壁垒

自2016年起，中国开始有概念性地推进仿制药一致性评价，并于2017年逐步实施，相关指导原则和产品也陆续出台。2017年6月，中国加入ICH（国际人用药品注册技术协调会），标志着中国在药品监管领域迈出了重要一步。此外，国家医保谈判和集采政策自2017年起逐渐成形，推动了国内制药工业的转型。

在此期间，众多头部制药企业，纷纷采取仿创结合的模式，以仿制药为基础向创新转型。受国内外政策环境和市场需求的影响，复杂制剂和创新制剂的需求日益增强。

瑞泰来医药总经理葛志敏表示：“截至2019年，真正通过一致性评价并在集采中发挥作用的缓释制剂、控释制剂等高端复杂制剂仍屈指可数。”与此同时，全球范围内已上市大量复杂制剂，仍有更多领域待开发。基于此背景，瑞泰来医药成立，旨在研发差异化产品，以期在未来的市场竞争中占据一席之地，并为国内医药企业提供更有价值的产品。

2019年成立之初，瑞泰来医药就在改良新药领域探索，并选择聚焦包芯片领域，但同样面临技术门槛与挑战。

首先，中国复杂制剂的早期发展受限于人才和技术的匮乏。2015年之前，从事该领域研究的企业和人才相对较少，随着大量海归人才的回国，带来了新的理念和技术，人才问题才得到较大缓解。

此外，特殊制剂需要特殊设备，如控释片需要激光打孔设备。彼时，国产普通设备难以满足这些要求，高端设备主要依赖进口。以包芯片压片机为例，高速包芯片压片机，当时国内尚无企业能够生产，需依赖进口品牌，这种情况直到近几年才有缓和趋势。

而从技术壁垒的角度来看，高端复杂制剂的研发不仅依赖于先进的设备，还高度依赖于整体研发经验。瑞泰来医药也不例外，但其首个产品——氯吡格雷阿司匹林片，就展现了复杂制剂对企业综合实力的高要求。

这种制剂的特殊之处在于其双层结构，包括一个片芯和一个外壳，壳层是氯吡格雷层，片芯则是阿司匹林肠溶片。其生产过程极为复杂，需要先制作出片芯，再将其与外壳压合。这一过程对设备的要求极高，同时还需要确保在包芯片过程中不出现碎片、脱壳或中心度不合格等问题。此外，对从业人员的经验和技能要求也很高，因为需要精确控制产品的释放行为，如肠溶片需要在胃内保持稳定，到达肠道后才能释放。

包芯片结构示意图

包芯片样品（氯吡格雷阿司匹林片）

同时，片芯与片壳之间需加入隔离层，以防止两种化学物质发生化学反应。而且，为了保证产品的硬度和密度相近，还需要采用特殊的成像系统进行质量检查。这些复杂制剂在研制初期可能质量良好，但放置一段时间后可能才会发现质量问题，如杂质超标等，这就要求研发人员具备深厚的专业知识和丰富的经验，以便在出现问题时能够迅速调整处方和工艺。

不仅如此，高端复杂制剂对原材料和辅料的要求也非常高。许多国产原料和辅料，尤其是辅料，会直接影响制剂产品的性能。因此，瑞泰来医药在初期多使用进口原料和辅料。然而，进口原辅料存在货期问题，直接影响国内企业的研发和生产进度。近年来，虽然国内企业开始尝试使用国产原料和辅料，但由于质量差异，仍面临诸多挑战。

辅料的差异性直接导致产品的差异性。例如，在半固体制剂领域，如贴剂、膏剂、凝胶剂等，一些企业因为使用的原辅料与原研产品存在差异，导致产品被药品审评中心驳回。这要求仿制药在研发过程中不仅要达到Q1（原料药的物理化学性质）、Q2（制剂的处方工艺）与原研产品一致，还要确保Q3（杂质或质量标准）的一致。然而，对于复杂制剂来说，由于不知道原研产品使用的某个辅料的分子量、聚合度等具体指标，除非能拿到与原研一模一样的辅料，否则很难达到完全一致。

因此，在制剂研发过程中，瑞泰来医药通常会采用反向工程研究手段，通过购买原研成品并利用各种分析手段对其原辅料进行解析，从而获得原料的晶形、粒径以及辅料的状态等信息，并核算出大致的含量范围。

02

六大技术平台，瞄准临床未满足需求

瑞泰来医药已于2022年获得药品上市许可持有人证书，形成了CRO+CDMO+MAH一站式的服务平台；并以市场需求为导向，围绕心血管、精神神经、抗病毒等领域，搭建了包芯片、半固体、缓控释和口溶膜、难溶药物、无机药物六大技术平台。

除了包芯片技术作为复杂制剂的一个重要平台外，公司还拥有针对难溶药物的制剂平台，主要针对难溶药物的特性，通过特殊技术改变其溶解性。例如，在2023年，瑞泰来为福建广生堂药业助力开发了一款1.1类创新药，其中的利托那韦片就采用了热熔挤出技术。这种技术能将难溶性药物形成固体分散体，即无定形态，从而显著提高药物的溶解性。热熔挤出技术在近十年内被广泛应用于多种新化学制剂的上市，特别是肿瘤药物，因为随着分子结构的复杂化，其溶解性往往降低。若药物在水中无法溶解，则无法被吸收，因此提高溶解性至关重要。

热熔挤出技术通过将有效成分和辅料在加热环境下变为熔融状态，再经过降温固化，使API（活性药物成分）与辅料完全混合，形成无定形态，从而改变药物的物理性质。这一技术不仅应用于创新药，还在仿制药的改良中发挥着重要作用。

口溶膜技术是解决难溶药物问题的另一种方案。口溶膜通过将有晶形的API与相应辅料混合，加热至溶解状态后再降温或去除溶剂，使药物和辅料成膜并均匀分散。然而，受国家药品审评政策影响，口溶膜市场的竞争日益激烈，只有少数产品能够获得批准。尽管如此，瑞泰来仍在精神类、老年病等领域储备了一些口溶膜产品。

在缓控释技术方面，瑞泰来基于包芯片和难溶药物技术平台，掌握了缓控释制剂的制备技术。公司研发的琥珀酸去甲文拉法辛缓释片，于2023年获得了临床批件，该产品已有一篇药品制剂发明专利授权。

另外，瑞泰来还关注半固体制剂领域，包括膏剂和贴剂。受集采政策影响，口服固体和注射剂市场的竞争日益激烈，而半固体制剂的市场机会相对较多。然而，该领域同样面临原辅料限制等挑战，真正有竞争力的产品数量有限。

在适应症布局策略上，瑞泰来医药在选择项目时，会从产品的临床优越性、市场容量以及技术壁垒这三点入手，并要求产品需满足其中的至少两点。从疾病发生概率来看，慢病（如高血糖、高血脂、高血压、高尿酸）领域虽然竞争激烈，但市场规模大，临床需求明确，且技术壁垒高的产品仍具有显著优势；精神类疾病市场同样被看好，尤其是考虑到精神类药物不断进入集采，显示了这一领域的巨大潜力。

除了慢病和精神类疾病，在抗感染、呼吸系统疾病等领域，特别是抗病毒和抗感染药物往往需要联合用药的现状。葛志敏解释道，联合用药可以提高治疗效果，而复杂制剂，如包芯片或复方制剂，能有效解决联合用药带来的患者依从性问题。例如，通过物理隔离避免药物间的化学反应，或将多种药物整合成单一制剂，减少患者服药次数，提升依从性。

葛志敏还分享了复杂制剂在提高患者依从性方面的具体应用案例，如针对高血压患者的脉冲式给药包芯片，能够根据人体生理周期在特定时间释放药物，有效控制血压波动。类似的设计也适用于精神类疾病，通过精准定时定量释放药物，优化患者情绪管理。

他强调，瑞泰来利用掌握的包芯片等技术，能够实现药物的精准给药，满足患者在不同时间段的治疗需求，这不仅提升了患者依从性，也最大化了药效。总体而言，“高端复杂制剂在仿制药领域的应用有限，但在改良方面却拥有无限的市场。”

03

进击中的高端复杂制剂

截至2024年，高端复杂制剂领域依然被视为少数高水平参与者的竞技场，相较于某些创新药赛道，如ADC等，其竞争可能尚未达到白热化阶段。尽管如此，从现有数据来看，涉足复杂制剂研发的企业数量正在迅速增长。

面对日益激烈的竞争环境，葛志敏认为，瑞泰来要实现差异化竞争，依然需要在设备、人才、经验以及原辅料选择等方面持续深耕。他强调，瑞泰来自成立以来，已经积累了大量的失败经验，这些经验对于其他企业来说同样具有参考价值。因为，在不同的生产环境和原辅料条件下，每个项目可能形成的工艺和标准都是不同的，每一家企业都需要重新摸索，并由此积累相关经验。

葛志敏强调：“医药行业在全球范围内，无论是在发达国家还是发展中国家，都是一个朝阳行业，而中国目前正处于从医药大国向医药强国转变的过程中。” 他以瑞泰来医药为例，进一步指出，企业要实现可持续发展，必须构建好自己的产品矩阵，这包括拥有好的、高毛利的明星产品，同时也要有能够带来稳定现金流的低毛利的现金牛产品。

具体实施上，瑞泰来医药采取两手策略：一手做轻资产运营，即持有药品生产许可证并自研产品，以持有人方式委托加工并申报；另一手则是增加现金流，与国内其他企业合作提供定制服务。在产品战略方面，瑞泰来医药每年都会研发新的高端复杂制剂；同时，也会研发一些疗效明确、制剂工艺简单但市场巨大的产品。

未来，瑞泰来医药还会继续根据临床优秀性、市场容量和技术壁垒等因素来选择研发深耕的方向。

如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。

声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。