全球抗肿瘤医药创新发展概括及龙头公司全梳理

文章概览

疾病谱的变迁，使得抗肿瘤成为医药企业研发重点关注领域。在全球范围内，肿瘤发生率趋于稳定、死亡率正在下降。

靶向抗肿瘤药物、CAR-T细胞治疗等新型治疗方式，正成为抗肿瘤药物研发的排头兵。目前，国外上市的多种靶向药国内尚无对应的仿制药上市或在研，中国的本土抗肿瘤药物仍处于起步阶段。

致力于抗肿瘤研发的国内外企业：

（1）罗氏制药——抗肿瘤单抗领域的最大龙头；

（2）诺华——小分子靶向药的先行者；

（3）辉瑞——生物医药领域的疯狂并购者；

（4）恒瑞医药（600276）——国内医药研发的龙头企业。

一、全球肿瘤情况概览

1、肿瘤，掀起医药创新的第三次大爆发

人类经历的疾病谱正在发生变迁，肿瘤成为现在新药研发的必争之地。

从20世纪到如今，医药创新经历了三次蓬勃发展的时期，其中第一个时期则是20世纪50年代——青霉素等抗菌药的发现。在该时期随着世界大战的爆发，各国参战导致的战争中负伤人数剧增，感染导致的死亡率于战争不相上下。而在此时由欧洲化学家发现、并经辉瑞规模化生产后的青霉素迅速被投入战场上，从而挽救无数战士的性命。自此而后，国际上的制药企业开始致力于抗菌药物的研发生产，开发出了青霉胺类、头孢类、沙星类等抗菌药，为人类抗击微生物感染的疾病做出了极大的贡献。

第二个时期则是20世纪80年代心脑血管疾病用药的集中爆发。心脑血管疾病的高致残率和高致死率、以及该疾病普遍需要长期用药使得该领域成为全球药企争夺市场的核心战略目标，随着研发力度的加大，一大批心脑血管疾病用药涌向市场，例如普利类、他汀类等。

第三个时期则是2000年至今，抗肿瘤药物的爆发。目前，肿瘤成为人类致死率最高的疾病，而且迄今为止尚无立竿见影的药物出现。随着新的肿瘤靶向部位和靶点，以及新的治疗方式和技术，例如细胞治疗、免疫疗法等，有进一步促进抗肿瘤药物快速发展。

上述三次创新药的发展，与人类疾病谱的变迁相辅相成，目前肿瘤已经成为人类的首要疾病。

2、全球肿瘤的现状及过去的发展情况

从绝对数值上来看，美国的肿瘤发生率远高于世界上其他国家，比如中国等。根据数据，美国男性肿瘤发生率为320/100,000，远高于中国男性220/100,000的发生率，是印度男女性肿瘤发生率的两倍。但是，上述对于中国、印度等发展中国的发生率相关数据，不一定能够完整的反应真实情况，因为发展中国家对于早期肿瘤的发生诊断力度不够，检测系统不完善。

从时间趋势上来看，美国男性的肿瘤发生率从1978年至1993年左右一直上升达到了峰值，此后一直处于下降的趋势。而对于美国女性，其发生率一直处于上升趋势。与此同时，中国男性肿瘤发生率从1998年开始逐渐下降，而女性的肿瘤发生率却在不断上升。

而从性别差异来看，男性肿瘤发生率要远高于女性，但差距正在逐步缩小。以美国为例，美国男性的肿瘤发生率一直处于千分之三以上（300/100,000），而女性的肿瘤发生率却一直低于千分之三，但是从趋势上男性的发生率正在降低，女性的发生率稳中有升，两者之间的差距正在不断缩小。

从绝对数值来看，美国男性虽然肿瘤发生率是最高的，但是其死亡率却与其他国家相差不多，这其中的原因可能与美国的肿瘤治疗手段相较于其他国家较为先进有关。此外，从各国的数据来看，男性患者的死亡率始终显著的高于女性患者。

从时间趋势来看，80-90年代肿瘤的死亡率达到了峰值，而后逐步下降。其背后的原因，80-90年代后肿瘤死亡率的下降与该时代不断被发现并推向临床的化学药物治疗有关。例如，在80-90年代期间，紫杉醇等作用于细胞周期蛋白的药物被发现并推向市场。

全球范围内肿瘤发生率前三名依次是乳腺癌、前列腺癌和肺癌，其发生率依次大约为45/100,000，29/100,000，24/100,000。而在死亡率上，全球范围内肿瘤死亡率前三名依次是肺癌、结直肠癌和乳腺癌。之所以出现死亡率和发生率不相一致，主要是各部位肿瘤存在异质性，导致其治愈难度存在差异。

中美两国在肿瘤发生和死亡率层面存在一定的差异。在美国，发生率排名依次是乳腺癌、前列腺癌和肺癌，而中国发生率排名则是乳腺癌、肺癌和结直肠癌。在死亡率上中美两国都是肺癌死亡率最高。

3、全球肿瘤未来预测

WHO预测其后各个年份每年新发现肿瘤的例数，从2018年新发生案例1807万，2040年肿瘤新发生案例数目会增长至2953万例。而死亡人数则会从2018年956万人，增长至2040年1638万人。

二、肿瘤药物治疗发展及现状概览

纵观肿瘤治疗药物的发展历程，可将其大致分为三个阶段：（1）传统抗肿瘤药物阶段；（2）靶向药物治疗阶段；（3）肿瘤免疫治疗阶段。

现今（2）和（3）阶段仍处于快速发展的时期，下面将对该三个阶段具体分开阐述。

1、第一个阶段——传统抗肿瘤药物阶段

传统抗肿瘤药物经历从40年代至90年代的发展，相关的药物在结构和治疗效果上皆有所提升，为延长肿瘤患者寿命起到了不小的作用。按照其作用的机制，可将其分为如下几类：

（1）直接影响DNA结构和功能的药物；

（2）干扰核酸生物合成的药物（抗代谢药）；

（3）抑制蛋白质合成和功能的药物；

（4）调节体内激素平衡的药物。

2、第二个阶段——靶向药物治疗阶段

(1) 历年FDA批准肿瘤靶向药的情况

历年FDA批准的抗肿瘤新药中，肿瘤靶向药的占比正在逐步提升。自2006年，肿瘤靶向药获批个数开始超过常规化疗药物，至2014年后获批的抗肿瘤新药几乎全部是抗肿瘤靶向药。

(2) 批准的靶向肿瘤药竞争情况

肿瘤靶向药物可分为小分子靶向药和抗体两种，自1997年至今得到了快速的发展。小分子靶向药方面，主要以替尼类为主，国际上的跨国药企大都有各自的产品推向市场，其中最早的是诺华公司推出的伊马替尼。而在抗体领域，其最大的赢家当属“罗氏”，其旗下三大抗体——利妥昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐珠单抗每年为其贡献相当可观的利润。

上述药品经FDA批准，并以原研药的形式进入中国，大部分在国内尚无对应的仿制药上市。上述药品中仅有利妥昔单抗、伊马替尼、吉非替尼和达沙替尼等几个品种在国内实现了仿制药品上市，其余大部分仍处在药品注册阶段。

而从价格上来看，由于缺乏对应的仿制药，目前国内原研药的中标价格高企，如果未能及时进入医保报销范畴，多数国内患者仍将无法从新的疗法受益。

(3) 靶向肿瘤药的靶点情况

VEGF/VEGFR通路靶点

EGFR通路靶点

BCR-ABL通路靶点

Bcr-Abl融合基因可以表达一种新的蛋白为P210，P210具有增强酪氨酸激酶的活性，改变了细胞多种蛋白质酪氨酸磷酸化水平和细胞微丝机动蛋白的功能，从而扰乱了细胞内正常的信号传导途径，使细胞失去了对周围环境的反应性，并抑制了凋亡的发生。

CD20靶点

PD-1/PD-L1通路靶点

目前市场上已经在使用的分为PD-1和PD-L1两种靶点的抗体。

除了上述已经上市的抗体药物，更多的针对PD-1或PD-L1靶点的新药研发正如雨后春笋般出现。在全球范围内来看，针对PD-1或PD-L1靶点的新药研发项目大多处于临床前阶段。虽然目前处于临床前研究阶段的研发项目中双抗类产品有所增加，但是目前仍然是以PD-1/PD-L1靶点的单抗药物为主。

从地域分布来看，PD-1或PD-L1靶点的新药临床研发项目大都分布在美国，欧洲和中国。从国家来看，中国成为继美国之后的第二大研发国家。

3、第三个阶段——肿瘤免疫治疗阶段

CAR-T细胞疗法全称为（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy ，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法），其原理是通过体外导入CAR结构，增强T细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤能力。CAR-T细胞疗法一般分为五个步骤：（1）从供体分离出淋巴细胞；（2）激活T细胞；（3）转导修饰形成CAR-T细胞；（4）CAR-T细胞扩增；（5）CAR-T细胞回输给患者。

CAR-T细胞疗法已经经历四代结构改造。目前，全球已经获批的CAR-T细胞疗法仅有两款——诺华的“Kymriah”和吉利德的“Yescarta”，两者采用的共刺激分子不同，针对的适应症也略有差异。

对于CAR-T细胞疗法，中国和美国的研发热情十分高涨。截止到目前在中国开展CAR-T临床实验数量达到了200个，高于美国所开展的临床实验项目114个。而从全球范围来看，除了中美两国外，其余国家地区很少开展有关CAR-T细胞疗法的临床试验项目。

4、2018年全球销售top25的抗肿瘤药

当前全球范围内销售量最大抗肿瘤药为——来那度胺，是一种免疫调节剂，2017年销售额81.87亿美元，2018年增长至96.85亿美元，增长率达到18.30%。而增长最快的抗肿瘤药之一是阿斯利康的奥希替尼，2018年销售额从9.55亿美元增长至18.6亿美元，增长率95%。另一个增长较快的药物是默沙东的PD-1单抗——Keytruda，2018年销售额从38.09亿美元增长至71.71亿美元，增长率88%。

三、全球致力于抗肿瘤药物研发的公司概览

(1) 罗氏——抗肿瘤单抗领域的最大龙头

罗氏的发展历程可简略分为三个时期：

① 1896至70年代——化学药物从天然到研发合成时期：1896年成立于巴塞尔的罗氏最初以天然产品为主，比如开发出含Thiocol（愈创木酚磺酸钾）的止咳糖浆Sirolin，和洋地黄中提取出洋地黄甘——产品名为Digalen。1920年左右罗氏转向合成药物，成功上市Allona巴比妥类药物，以及此后研发出的维生素合成工艺都是在该阶段发现的。然而，看似一番风顺的罗氏却在60-70年代遭遇了一度的危机，其中苯二氮卓类降价和化工厂泄露事件，让罗氏经营日益艰难。

② 80-90年——并购进入生物医药领域时期：罗氏围绕着制药、诊断、维生素与特种化学等领域展开高频率并购，先后斥巨资收购了基因泰克，从此进入生物医药领域。

③ 2000年至今——生物医药收获时期：该时期罗氏的单抗、诊断等产品进入了收获的时期。

罗氏目前的业务分布大致可以分为制药部分、诊断部分和科研用品三个板块，其中制药板块中包含了抗肿瘤药物、免疫药物、中枢神经药物、眼科类药物和感染类药物。罗氏在抗肿瘤领域的药品布局涵盖了单抗、靶向药和普通化学药。

在财务方面，罗氏制药的收入从2014年的475亿美元，增长至2018年568亿美元，复合增长率4.57%。净利润从2014年125亿美元，增长至2018年159亿美元，复合增长率6.20%。

(2) 诺华——小分子靶向药的先行者

诺华制药的发展历程充分印证“合久必分、分久必合”的古话。山德士、汽巴和嘉基三家化工巨头在历史的长河中的分分合合，造就了诺华制药历史进程。90年代中期，三家巨头的合并形成了诺华，2000年纽交所上市后迅速建立创新药、仿制药和眼科保健三大部门。此后，诺华在抗肿瘤领域迅速发力，推出了格列卫等经久不衰的新药。

诺华制药的药品业务板块主要分为抗肿瘤药物、心脑血管及代谢药物、免疫及皮肤疾病用药、眼科用药、中枢神经系统用药和呼吸系统用药。

诺华制药2017年400多亿美元收入，其中药品销售额占比接近90%左右，2018年最新年报数据显示营业收入519亿美元，净利润126.11亿美元。

诺华目前有9个处在临床研究阶段的新药分子，其中有6个靶向抗肿瘤药，进度最快的产品有望在2020年能够上市。该类产品的获批，又将会增厚诺华利润。

(3) 辉瑞——生物医药领域的疯狂并购者

辉瑞的发展历程，堪称是一部经典的并购史。

成立初期，柠檬酸为其贡献了主要的利润。而后借助于二战的特殊时期，量产了青霉素等抗生素药物，使得其营收迈入更高层级。但在50-60年代，其营收快速增长无以为继，辉瑞开始横向并购和全球化以实现业务多元化。虽然多元化发展使得辉瑞的收入规模快速增长，但也使其疏于研发投入从而错过了60-70年代的创新药发展春风。80-90年代加大研发投入，使得辉瑞收入不少重磅品种，但是研发效率不断降低使得辉瑞不得不重新走上外向并购发展的老路。

根据辉瑞的最新年报显示，辉瑞制药的业务大致分为三块：创新生物医药业务、成熟药品业务和消费保健业务。其中创新生物医药业务主要包括创新药、生物类似药和相应医院业务。2018年辉瑞制药实现收入536亿美元，净利润111.53亿美元，同比增长2.10%。

(4) 恒瑞医药——国内医药研发的龙头企业

恒瑞药业是国内较早布局抗肿瘤药物的企业之一。2000年左右，恒瑞医药就获批上市奥沙利铂，2002年前后又有多西他赛和伊立替康等产品上市。2014年左右，恒瑞药业研发的阿帕替尼获批，2018年吡咯替尼获批上市。最新的消息2019年4月底，恒瑞药业研发的PD-1单抗获批上市。

2018年恒瑞医药实现收入174.18亿元，同比增长25.89%，其中抗肿瘤药销售收入73.95亿元，肿瘤业务销售占比42.46%，同比增长29.23%。

恒瑞医药抗肿瘤的管线产品包括：阿帕替尼、法米替尼（未上市）、吡咯替尼、PD-1单抗、贝伐珠单抗（未上市）、多谢他赛、替吉奥胶囊、注射用唑来膦酸等。

创新药产业的上游为原材料生产商，中游为创新药研发及生产企业，下游为医疗机构、药店。

决定创新药销售收入的因素

我国创新药发展环境：近十年，为改变我国医药行业长久落后的现状，一系列政策不断出台，中国医药行业可谓发生了巨变，同时资本和人才也提供了巨大助力。由此，中国创新药行业发展环境迎来重大利好，行业发展处处焕发勃勃生机。

特殊审批管理条例：以鼓励药品创新，提升药品质量为导向，国家陆续出台了一系列针对新药注册的特殊审批管理规定，在加快新药注册步伐上取得了良好效果。2020年新修订的《药品注册管理办法》颁布，明确建立药品加快上市注册制度，支持以临床价值为导向的药物创新。《药品注册管理办法》设立了突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批四个加快通道，并明确了每个通道的纳入范围、程序、支持政策等要求。

在新药审批政策的支持下，我国创新药上市申请审批速度明显加快。2012年，我国创新药递交NDA到获批上市的时间平均为927.4天，而2022年这一时间已经缩短至485.7天，新药审批速度也呈现出加快的趋势。

图：海外创新药商业模式

图：国内创新药商业模式

资料来源：资产信息网 千际投行

国内创新药企业梯队分布图