Cell | 线虫感知病原体的挥发性分子从而启动跨代保护机制

撰文 | Sure

线虫在自然环境中会接触到有益和致病的微生物，因其3天的世代周期，子代可能面临与亲代相似的微生物环境。因此如果亲代能传递有关微生物环境的信息，子代很可能将从中受益【1-3】。目前的观点认为线虫对病原体的应答机制分为分子免疫和行为免疫两大类，其中分子免疫指的是在屏障组织中激活免疫和应激反应基因，而行为免疫则是线虫在接触病原菌后表现出的回避行为。有研究表明分子免疫和行为免疫均存在多代遗传现象，且行为免疫的遗传依赖于病原菌来源的小RNA，但是分子免疫的遗传机制仍不明确【4-7】。

2024年12月24日，来自美国加州大学伯克利分校的Andrew Dillin在Cell上发表了论文Perception of a pathogenic signature initiates intergenerational protection。 在本研究中，作者发现环境中源自病原体的氰化物会被线虫亲代感知并解毒，产生一种氰化物副产物，而这种副产物可作为保护后代免受感染的跨代信号。

病原菌的一些挥发性信号 （如气味分子） 能引发线虫多组织的应激反应，但是病原菌的挥发性信号如何激活分子免疫以及是否能跨代遗传均不清楚。为了揭示这些问题，作者设计了一种将线虫分别暴露在两种病原体挥发性信号，但不直接感染的实验方案，并通过RNA-seq分析分子免疫的激活情况。研究发现，两种病原菌Pseudomonas aeruginosa和Enterococcus faecalis的挥发性信号暴露均能上调谷胱甘肽转移酶gst-4和氰基丙氨酸合酶 cysl-2的表达。利用另一种线虫自然病原体Pseudomonas vranovensis也能观察到相同的结果，并且P. vranovensis的挥发性信号诱导水平更高。接下来，作者分析了亲代暴露于P. vranovensis挥发物时，是否会引起子代保护性表型。结果表明暴露于P. vranovensis挥发物后，产生的子代线虫gst-4和cysl-2的表达明显增加，且子代在P. vranovensis环境中的存活率得到有效提高。

随后，作者分析发现P. vranovensis、P. aeruginosa和E. faecalis的挥发性信号存在区别，E. faecalis的挥发性信号可能是氢化硫。通过正向遗传筛选，他们发现P. vranovensis和P. aeruginosa的挥发性信号是氰化物，这两种病原菌均含有编码氰化物合成操作子 （hcnABC） 用于合成氰化物，缺失hcnABC的细菌不能诱导gst-4和cysl-2的表达。而氰化物的诱导作用主要依赖于cysl-2的功能，cysl-2的功能正常能为线虫提供防护作用，防止氰化物导致的线粒体功能障碍和毒性。Cysl-2可以作为氰化物传感器，感知氰化物并触发转录变化，以及为线虫提供抵抗病原菌挥发物中氰化物毒性的作用。进一步的研究发现，cysl-2 通过挥发性信号 （如氢化硫或 β-氰基丙氨酸） 跨组织调控基因表达，表现为组织非自主性。

接下来，作者分析了cysl-2在跨代遗传中的作用。研究发现，cysl-2的功能突变体将丧失子代抵御P. vranovensis的能力，并且这种跨代保护作用主要依赖于亲代的cysl-2，而非子代cysl-2。Cysl-2的代谢产物是β-氰基丙氨酸，作者推测β-氰基丙氨酸很可能就是cysl-2的下游信号分子。为了验证这个推测，他们测试了亲代暴露于 β-氰基丙氨酸对子代的保护作用，研究法系β-氰基丙氨酸的暴露可以激活子代cysl-2的表达以及增强子代对P. vranovensis 感染的抵抗力。并且这一发现在cysl-2的功能突变体中也得到证实，这表明β-氰基丙氨酸是跨代保护的关键代谢产物，可驱动子代基因表达并增强病原抵抗能力。

文章的最后，作者继续探究介导跨代 P. vranovensis 适应的关键转录调控因子。通过RNAi 筛选定位核内基因，寻找在亲代失活后导致子代对 P. vranovensis 更敏感的基因。结果表明，MDT-15是跨代保护中的核心转录调控因子，通过驱动母代信号下游的 cysl-2表达，调控跨代基因保护响应。MDT-15 的协同转录因子 SKN-1部分参与 cysl-2 的跨代诱导，并对于跨代保护是必需的。更详细的来说就是，亲代负责生成挥发物信号 （如 β-氰基丙氨酸） ，子代通过 MDT-15 和 SKN-1 解读信号并实现保护性基因表达。

总的来说，作者揭示了亲代与子代间β-氰基丙氨酸作为信号分子的传递机制，并强调了 MDT-15 和 SKN-1 在环境适应性基因表达中的关键作用，为理解跨代适应提供了重要视角。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.026

制版人：十一

参考文献

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