浙江
【写在前面】：本期推荐的是由上海中医药大学附属曙光医院等研究团队合作近期发表于Journal of Ethnopharmacology(IF4.8）的一篇文章，揭示茵陈甘草汤通过减少肝脏脂质堆积、抑制肝脏炎症和内质网应激改善小鼠的NASH。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
背景：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）对健康的危害很大，但有效的治疗方法仍然很少。茵陈甘草汤（YG，一种由中药茵陈蒿和甘草组成的方剂）可改善非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型的症状。然而，其基本机制尚未阐明。
意图：本研究旨在评估YG的疗效并探索其潜在机制。
方法：制备并鉴定YG，然后给高脂饮食（HFD）或高脂高糖饮食（HFHS）诱导的小鼠口服YG。进行组织病理学检查和生化分析以评估治疗效果。FXR-/-小鼠用于研究法尼类固醇X受体（FXR）在YG治疗效果中的作用。并通过实时定量PCR（RT-qPCR）、WB、分子对接和细胞热转移试验（CETSA）探究其作用机制。
结果：YG可改善野生型（WT）小鼠的肝脏组织病理学和生化指标，但只能改善FXR-/-小鼠的丙氨酸氨基转移酶（ALT）。YG能够上调WT小鼠的FXR水平，且绿原酸(CGA)被确定为激活FXR的主要活性成分。同时YG能够下调WT小鼠的新生脂肪生成（DNL）和脂肪酸（FA）吸收，并上调了FA的β-氧化。但FXR-/-小鼠却没有这些作用。YG可抑制WT和FXR-/-小鼠的肝脏炎症和内质网应激（ERS）。
结论：我们的研究支持使用YG作为一种有前景的治疗药物来减轻NASH。其作用机制包括减少肝脏脂质积累（依赖于FXR）以及抑制肝脏炎症和ERS。
图文摘要
【前言】
非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指5%以上的肝细胞发生脂肪变性，不包括过量饮酒和其他慢性肝病。全球患病率急剧上升，从1990-2006年的25.26%上升至2016-2019年的38.00%，增幅高达50.4%。非酒精性脂肪肝又分为良性非酒精性脂肪肝和晚期非酒精性脂肪性肝炎（NASH），后者可发展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌。约有16%的非酒精性脂肪肝会发展为NASH，一旦进入NASH阶段，还会增加心血管疾病、慢性肾病和2型糖尿病的风险，从而严重威胁患者的健康。非酒精性脂肪肝的发病机制复杂且多因素，涉及胰岛素抵抗、脂肪组织激素、营养、肠道微生物群、遗传或表观遗传因素等因素。
非酒精性脂肪肝的治疗历来依赖于饮食和运动。2024年，美国食品及药物管理局批准了Resmetirom，用于非肝硬化性NASH和中晚期纤维化的成人患者，与饮食和运动同时使用。其他药物，如维生素E、PPARγ促效剂、GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂，也已获得批准。这些治疗药物主要针对不同的致病途径。考虑到NASH错综复杂的病理生理学，我们有理由认为，没有一种单一的治疗药物能够有效逆转NASH。因此，采取综合治疗策略将是有利的。最有前景的组合疗法涉及不同类别的药物，这些药物针对疾病发病的不同阶段，包括能量代谢、肝脏炎症、肝细胞应激和纤维化。
由于中药具有多成分的特性，它为治疗NASH等复杂疾病提供了一种多靶点的方法。多项研究表明，中药可减轻动物模型的NASH症状。在中国，中药已被广泛应用于NASH的临床治疗，并取得了令人满意的疗效。我们之前的研究发现，茵陈（
Artemisia capillaris Thunb.）通过上调FXR信号通路缓解胆汁淤积。FXR是开发NASH治疗方法的一个重要治疗靶点，目前正在进行大量FXR激动剂的临床试验。许多FXR激动剂都是类固醇化合物，通常会引起严重的不良反应。奥贝胆酸（OCA）是一种FXR激动剂，曾被认为有希望成为治疗NASH 的第一种药物，但后来没有成功；其中一个原因就是它的安全性问题。相比之下，绿原酸（CGA）作为一种非甾体类成分，可能是一种更安全的上调FXR的替代品。在中国，甘草酸（GZA）制剂被公认为肝病的一线治疗药物，具有明确的抗炎和保肝特性。我们之前的研究也证明，GZA在体内的水解产物甘草次酸（GTA）可降低内质网的凋亡率，从而降低肝脏的免疫功能。甘草（
Glycyrrhiza uralensis Fisch.）的抗炎特性有望有助于改善与NASH相关的肝损伤。我们将茵陈和甘草以3:1的比例配伍成茵陈甘草煎剂（YG），旨在利用茵陈上调FXR的作用和甘草的抗炎作用协同治疗NASH。这种双重作用的方法旨在干预脂质代谢和炎症过程。本研究旨在评估YG在小鼠模型中的疗效，并阐明其潜在机制。
【结果部分】
1.YD的剂量配方分析及其在小鼠体内的暴露研究。
2.YG 可改善 HFD 或 HFHS 诱导的 WT 小鼠的 NASH。
3.YG 上调 FXR，其活性成分之一是 CGA。
4.YG 可减轻 WT 小鼠的肝脏脂质积累。
5.YG 可抑制 WT 小鼠的肝脏炎症和 ERS。
6.YG 在 FXR-/-小鼠模型中的治疗疗效评估。
7.YG 对 FXR-/-小鼠肝脏中参与脂质代谢、炎症和 ERS 的作用。
【结论与讨论】
总之，本研究表明，YG可改善HFD或HFHS引起的小鼠NASH。进一步研究发现YG能够上调WT小鼠FXR的水平，而CGA被证明是上调FXR的主要药理活性成分之一。此外，YG通过下调SRBBP1c-ACC/FASN通路以抑制DNL，下调CD36以减少FA摄入，以及上调PPARα-CPT1α通路以促进FA的β氧化，从而减少肝脏脂质积累。同时YG还能通过抑制肝脏炎症和ERS减轻肝损伤。
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