JACS：利用共轭炔烃的氢-烷基化反应合成Z-Michael受体

导读

近日，美国华盛顿大学（University ofWashingtons）Gojko Lalic课题组以烷基硼烷为偶联配偶体，发展了一种银催化末端共轭炔烃的高选择性氢-烷基化反应。该反应可以实现一系列(Z)-α,β-不饱和酯、仲和叔烷基酰胺、芳基酰胺、烷基和芳基酮的合成，并可兼容一系列不同的官能团。值得注意的是，该反应可以在烷基和芳基卤化物、酯、保护的醇和胺存在的情况下成功地进行。该氢-烷基化反应经历了炔基硼络合物的形成以及随后的1,2-金属酸盐迁移。该反应条件温和，具有优良的Z-选择性。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.4c09755。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

端炔的氢-烷基化反应是合成二取代烯烃的一种有效方法。然而，在实现合成中间体和生物活性分子中常见的α，β-不饱和羰基骨架的合成中，其应用还很少。活化烯烃中的热力学稳定性较差的Z-异构体由于其易于经历异构化的倾向以及缺乏可靠的Z-选择性氢-烷基化合成方法等问题，因此实现其合成具有很大的挑战性。近日，美国华盛顿大学Gojko Lalic课题组发展了银催化，末端共轭炔烃与烷基硼烷的氢-烷基化反应，以良好的Z-选择性得到了一系列(Z)-α,β-不饱和酯、仲和叔烷基酰胺、芳基酰胺、烷基和芳基酮。此方法可作为烯烃交叉复分解反应的补充，后者是目前唯一合成Z-Michael受体的催化方法（Scheme 1）。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

2019年，Gojko Lalic课题组报道了一种以烷基硼烷为烷基化试剂，对末端炔烃进行Z-选择性氢-烷基化的新方法（Scheme 2）其认为这种即不涉及强亲核中间体或自由基中间体的氢-烷基化机制可能非常适合共轭炔烃的氢-烷基化过程。在已建立的机理中，烷基硼烷的亲电性和银催化剂驱动烷基化反应，并促进硼酸盐络合物的形成和1,2-金属酸盐的迁移。考虑到相同的机制可以在共轭炔烃的氢-烷基化中实现，作者开始探索这种反应的可行性。

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首先，作者探索了关键亲核中间体炔基银与α,β-不饱和羰基的兼容性。将炔基银2置于α,β-不饱和酯1的甲苯溶液中，超过95%的烯烃在3小时后保持完整（Scheme 3a）。在相同的反应条件下，类似的炔基锂导致41%的烯烃消耗，表明炔基银的反应活性较低。此外，当将炔基银置于α,β-不饱和酯1和烷基硼烷3的混合物中时建立了与硼酸盐络合物的平衡，且在反应混合物的11B NMR谱中，在−16 ppm处出现了共振（Scheme 3b）。与此同时，共轭烯烃保持完整。此竞争实验中烷基硼烷与α,β-不饱和羰基反应性的差异支持了作者所提出的共轭炔烃氢-烷基化过程的可行性。

作者预计使用共轭炔烃代替非共轭炔烃将影响氢-烷基化的几个方面。例如，羰基诱导的炔极化有望促进炔基金属物种（II）的形成，并促进限制翻转的1,2-金属酸盐的迁移（III到IV）。作者主要担心的是，共轭炔烃衍生的炔基金属物种的亲核性较低，可能会阻碍硼酸络合物的形成。为此，作者制备了炔基银5，并对其与烷基硼烷的反应进行了研究（Scheme 3c）。实验结果表明反应生成了硼酸盐络合物，尽管它在反应混合物中的浓度低于与2的反应。

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受初步化学计量实验结果的鼓舞，作者利用先前报道的反应条件探索了丙炔酸甲酯的催化氢-烷基化（eq 1）。该反应可以以10%的收率和（4:1）的Z-选择性得到了所需的氢-烷基化产物，且起始原料完全消耗了。此外，作者观察到了β，γ-不饱和酯的E-和Z-异构体（产率8%）与低分子量低聚物的混合物。在对照实验中，作者发现LiOt-Bu快速并完全消耗了丙炔酸酯，产生低分子量低聚物。因此作者得出的结论是，碱促进的炔烃低聚会抑制LiOt-Bu存在下的氢-烷基化反应。

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随后，作者使用丙炔酸甲酯7和烷基硼3作为模板底物氢-烷基化过程进行了探索，并对反应条件进行了优化（Table 1）。当使用7(1.0 equiv),3(1.3 equiv), IPrAgCl (5 mol%), Na2CO3 (2.0 equiv), MeOH (1.2 equiv)，在甲苯 (5 mL) 中，45 °C反应4 h，可以以92%的产率得到Z-选择性产物1（entry 1）。值得注意的是，烷基硼酯不是可行的底物，可能是由于它们较低的路易斯酸性以及不能形成硼酸盐络合物所致（entry 16）。

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在得到最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了考察（Table 2）（Scheme 4）。实验结果表明一系列不同的活化烯烃均可实现一级烷基硼烷的制备，如烯基硅烷（18）、苯乙烯（19）和共轭二烯（22）在反应中表现良好。一系列不同的官能团，如保护的醇(8)、烷基氯(9)、酯（10、21）、Boc保护的仲胺（11、16和20）、芳基溴（19）和各种含氮杂环化合物，如吡唑（15）、四唑（17）、哌啶（20）和哌嗪（11）均可兼容。此外，由1,1-二取代烯烃（23）制备的更具空间位阻的烷基硼烷也能很好地发挥作用。令人惊讶的是，仲烷基硼烷也可顺利参与反应，得到了α-支链Z-Michael受体。同样值得注意的是，仲烷基硼烷在非共轭末端炔的氢-烷基化中不是可行的，这表明共轭炔烃具有独特的反应性。接下来，作者探索了共轭炔烃的底物范围。实验结果表明包括炔基酯、炔基酰胺和炔基酮等均可兼容，以52-91%的产率得到相应的产物。值得注意的是，此转化可实现克级规模合成，证明了此转化的实用性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

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总结

Gojko Lalic课题组发展了一种银催化共轭炔烃的氢-烷基化反应，实现了一系列Z-Michael受体的全新合成。该方法具有良好的适用范围，在广泛的官能团存在下合成了(Z)-α,β-不饱和酯、酰胺和酮。基于硼酸盐形成和银促进的1,2-金属酸盐迁移的氢-烷基化的独特机制确保了在所有底物上实现了优异的Z-选择性。

文献详情：

Selective Synthesis of Z-Michael Acceptors via Hydroalkylation of Conjugated Alkynes.

Austin B. Shaff , Avijit Hazra , Bradley W. Gardner , Gojko Lalic* .

J. Am. Chem. Soc. ,2024

https://doi.org/10.1021/jacs.4c09755.

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