Nature | 王力等揭示人脑动态发育过程：多组学图谱助力脑瘤与脑疾病研究

人类大脑是自然界最复杂的器官之一，其发育过程复杂且高度协调。新皮层是大脑中控制高级认知功能、语言、感知和运动的关键区域。在新皮层的发育过程中，各种类型的神经元和胶质细胞按照精确的时空顺序生成和迁移，最终形成特定的皮层层次和功能网络【1】。

新皮层的形成始于放射状胶质细胞（Radial Glia），这些细胞首先生成兴奋性神经元，这些神经元通过放射状胶质纤维迁移到皮层板，并在此处分化，形成特定的皮层层次。与此同时，从大脑其他区域迁移来的抑制性神经元在皮层内与兴奋性神经元建立复杂的突触连接。这一过程在胚胎期和早期发育阶段尤为关键，任何微小的偏差都可能导致严重的神经发育障碍或疾病。

近年来，随着单细胞技术的快速发展，研究人员得以在单细胞水平上解析新皮层的发育【2-4】。近年来，单细胞转录组学(RNA-seq)和染色质可及性分析(ATAC-seq)扩展了我们对细胞多样性和分子变化的认识。但单细胞RNA-seq和单细胞ATAC-seq的通常被独立测量，这限制了我们理解这些机制如何在同一细胞中协调工作。因此，我们亟需通过同步多组学分析确定新皮层中细胞特异性基因调控网络，以及它们在细胞命运决定、迁移和分化中扮演了关键作用。

2025年1月8日，加州大学旧金山分校（UCSF）的Arnold Kriegstein研究组在Nature杂志发表了题为Molecular and cellular dynamics of the developing human neocortex的研究论文（王力博士[共同通讯]和王诚博士为文章的共同第一作者）。这项研究利用单细胞基因组和空间转录组技术，构建了一个涵盖多个年龄段和大脑区域的人类新皮层发育单细胞多组学图谱。通过在单细胞核水平上进行RNA-seq和ATAC-seq的同步分析，研究团队深入解析了新皮层发育过程中基因表达和染色质状态的协同变化。另外，空间转录组分析进一步确立了组织区域和细胞间通讯。基于这些丰富的数据，研究探索了人类新皮层发育的分子和细胞动态，发现了新的多潜能中间前体细胞及其细胞轨迹，并阐明了脑癌和其他脑疾病的潜在机制。

1.多组学图谱的构建：研究人员收集了27份脑标本和38个生物样本，覆盖从第一孕期到青春期的五个关键发育阶段，包括前额皮层（PFC）和初级视觉皮层（V1）的样本。通过10x Genomics的单核多组学（snMultiome）技术，研究人员获得了243,535个核的配对ATAC-seq和RNA-seq数据。研究人员将ATAC和RNA模式的信息进行整合，并根据已建立的皮层细胞类型参考和标记基因，将细胞分为5个类别、11个亚类和33种细胞型。分析显示，细胞类型、年龄和区域之间具有显著的差异，例如，兴奋性神经元和胶质细胞在新皮层不同脑区间表现出明显的差异。

2.细胞-细胞通讯：研究人员设计了基于300个标记基因的探针组，利用MERFISH技术，在第二孕期到婴儿期的六个样本中对细胞类型进行了空间转录组学分析，发现了与单核基因组数据一一对应的细胞类型，并根据各细胞类型的空间分布将组织划分为10个区域。利用这一数据，研究团队建立了细胞相互作用模型，并揭示了特定神经元之间的通讯机制。例如表达生长抑素（somatostatin）的抑制性神经元可以通过激活其周围的兴奋性神经元表面的somatostatin受体来延缓其发育。

3.基因调控网络（Gene Regulatory Networks）：通过分析不同细胞类型的基因调控网络，研究揭示了在新皮层发育过程中起关键作用的转录因子及其调控网络。这些网络在神经元分化的过程中调控了细胞分裂、形态发生以及突触可塑性等重要过程。通过发育轨迹分析（trajectory analysis），研究进一步确定了神经元分化过程中各分叉点的关键转录因子，为体外模拟新皮层发育的模型的改进提供了重要参考。

4.胶质前体细胞及胶质瘤：在研究Radial glia从神经发生向胶质细胞发生转变的过程中，研究发现了一种三潜能中间前体细胞（Tri-IPC），这些细胞能够生成少突胶质细胞前体细胞（OPC）、星形胶质细胞和抑制性神经元。通过体外培养和移植实验，研究进一步证实了Tri-IPC的多潜能性。令人惊讶的是，Tri-IPC似乎在脑肿瘤（如胶质母细胞瘤）中扮演重要角色。超过一半的胶质母细胞瘤细胞在转录组上与Tri-IPC非常相似。这些细胞的多潜能性和增殖能力可能被肿瘤细胞劫持，用于驱动肿瘤的异质性和快速增长。这一发现为开发新的肿瘤治疗策略提供了可能的方向。

5.自闭症的起源：通过将单细胞基因组数据与全基因组关联分析数据进行整合，研究发现自闭症相关的变异在第二个妊娠期的端脑内神经元（intratelencephalic neuron, IT）中高度富集。这一发现支持了之前的ASD的中期妊娠起源学说【5,6】，突出了IT神经元连接性在ASD发展中的关键作用。

总之，本研究通过构建人类新皮层发育的单细胞水平的多组学图谱，为研究大脑发育的分子和细胞机制提供了宝贵资源。这些发现不仅加深了我们对正常脑发育的理解，还为神经精神疾病和脑癌的机制研究提供了新线索，为疾病治疗策略的开发奠定了新的基础。

除了Arnold Kriegstein研究组之外，UCSF的Jingjing Li教授，段鑫教授，Arturo Alvarez-Buylla教授，黃金生教授，Mercedes Paredes教授，以及他们研究组的成员也对这项研究做出了重要的贡献。

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08351-7

参考文献

1. Molnár, Z. et al. New insights into the development of the human cerebral cortex. J Anat 235, 432–451 (2019).

2. Bhaduri, A. et al. An atlas of cortical arealization identifies dynamic molecular signatures. Nature 598, 200–204 (2021).

3. Ziffra, R. S. et al. Single-cell epigenomics reveals mechanisms of human cortical development. Nature 598, 205–213 (2021).

4. Velmeshev, D. et al. Single-cell analysis of prenatal and postnatal human cortical development. Science 382, eadf0834 (2023).

5. Parikshak, N. N. et al. Integrative functional genomic analyses implicate specific molecular pathways and circuits in autism. Cell 155, 1008 (2013).

6. Willsey, A. J. et al. Coexpression Networks Implicate Human Midfetal Deep Cortical Projection Neurons in the Pathogenesis of Autism. Cell 155, 997–1007 (2013).

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