聚焦KRAS G12C突变，纵览氟泽雷塞的“前世今生”

前言

近些年来，KRAS G12C抑制剂的出现开启了KRAS G12C突变患者靶向治疗新篇章。其中，国产新药氟泽雷塞目前已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，这也是我国首款获批上市的KRAS G12C抑制剂。作为特异性共价不可逆的KRAS G12C抑制剂，氟泽雷塞在KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的Ⅰ期[1]和Ⅱ期[2]临床研究中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的耐受性；并在KROCUS研究[3]中探索了联合西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的可行性。同时，其在KRAS G12C突变转移性结直肠癌（mCRC）领域的Ⅰ期临床研究[4]探索也初显成效。基于此，医脉通特别整理氟泽雷塞从成药背景到临床探索的关键信息，带您走进氟泽雷塞的“前世今生”。

氟泽雷塞点亮KRAS G12C突变患者精准治疗新希望

1982年，KRAS被首次发现为人类肿瘤相关的致癌基因[5]。有数据显示，约1/7的癌症患者携带KRAS基因突变[6]。长期以来，KRAS靶点一直被认为是“不可成药”靶点，既往针对KRAS靶点的治疗探索也一直未达预期（）。直至2013年Shokat课题组首次揭示了小分子共价结合KRAS G12C突变体的可行性[7]，才使得KRAS靶点的研发困境迎来转机（）。而随着2021年全球首款KRAS G12C抑制剂Sotorasib获批上市，KRAS G12C突变患者终于迈入精准靶向治疗新纪元。

为进一步提升KRAS G12C抑制剂的治疗效果，氟泽雷塞在Sotorasib的基础上进行了药物结构改造，相较于Sotorasib，其在弹头与母环部位进行关环，提高药物在酸性条件下的化学稳定性，通过闭环结构增加药物刚性，进而增强药物细胞膜通透性，并通过氯原子替代氟原子提高药物活性。其结构优势在NSCLC和CRC领域的关键临床研究中均得到充分体现，在治疗疗效方面，患者均实现客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）双重获益[1,2,4]；在安全性方面，常见于其他KRAS G12C抑制剂的胃肠道AEs发生率也更低[2,8,9]。通过药物结构改造，氟泽雷塞治疗KRAS G12C突变患者实现了有效性与安全性的双重优化。

氟泽雷塞为KRAS G12C突变晚期NSCLC患者带来新选择

既往研究提示，与 KRAS 野生型NSCLC患者相比，KRAS突变携带者往往预后不佳[10]。当前，KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的一线治疗仍以PD-(L)1抑制剂±化疗为主。在真实世界中，接受免疫/化疗/其他治疗作为一线方案的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者， mPFS仅为5个月，中位总生存期（mOS）也仅为1年[11]。在后续治疗中，若仅依托于化疗/免疫单药治疗，KRAS突变晚期NSCLC的获益也较为有限[12,13]。因此，KRAS G12C突变晚期NSCLC患者亟需更为精准有效的靶向治疗策略以改善获益。

KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞在既往经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的治疗探索中取得令人瞩目的成果。在Ⅰ期临床研究[1]中，氟泽雷塞已展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，600mg BID剂量下ORR为46.8%，mPFS达9.6个月，且耐受性良好。在Ⅱ期注册临床研究[2]中，经独立放射学审查委员会 (IRRC)确认的ORR可达 49.1%，DCR达90.5%；mPFS达9.7个月，12个月PFS率为37.9%；OS数据尚未成熟。在安全性方面，常见治疗相关不良事件（TRAEs所有级别）包括贫血（44.8%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（28.4%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（27.6%）、乏力（26.7%）和蛋白尿（25.0%）。41.4%的患者出现≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），但大多数≥3级TRAEs可通过对症处理得到有效控制，患者整体耐受性良好。同时，正是基于该Ⅱ期研究的亮眼结果，氟泽雷塞成为我国首款获批上市的KRAS G12C抑制剂，改写了我国KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的临床实践。

当前，关于KRAS G12C抑制剂的探索也在不断由后线治疗进阶到一线治疗中，氟泽雷塞在一线治疗中同样表现不俗。在今年的ASCO年会上，氟泽雷塞与抗EGFR单抗西妥昔单抗联合应用于KRAS G12C突变晚期NSCLC一线治疗的Ⅱ期KROCUS研究[3]重磅亮相，该创新性联合疗法取得突破性成果，ORR高达81.8%，DCR则达到100%，且由于该联合方案不包含化疗或免疫疗法，其安全性也更佳，≥3级TRAEs发生率仅为17.5%。氟泽雷塞联合西妥昔单抗的方案为KRAS G12C突变晚期NSCLC患者一线治疗带来新曙光。

氟泽雷塞治疗KRAS G12C突变mCRC初显成效

KRAS突变是CRC中最常见的致癌驱动因子[14]，目前KRAS突变mCRC患者的治疗选择十分有限，仍以传统化疗为主。有证据显示，存在KRAS G12C突变的mCRC患者相较于其他KRAS突变亚型的患者mOS更短[15]。因此，KRAS G12C突变mCRC患者亟待探寻新的治疗选择。

在今年的CSCO学术年会上，袁瑛教授分享了氟泽雷塞治疗KRAS G12C突变mCRC两项Ⅰ期研究汇总分析的更新结果[4]，其ORR/mPFS数据均优于目前已报道的同类单药疗法。数据显示，总人群（N=56）确认的ORR为44.6%，DCR为87.5%，mOS为17个月；600 mg BID剂量组（N=48）确认的ORR为45.8%，DCR为89.6%，mPFS为8.2个月；600 mg BID且既往接受≥ 2线系统治疗组确认的ORR为63.0%，DCR为88.9%，mPFS为8.2个月。在安全性方面，最常见的药物相关不良事件（所有级别）包括贫血（50.0%）、白细胞计数降低（32.1%）、血胆红素升高（30.4%）。3级TRAEs发生率为25.0%，无≥4级TRAEs发生，整体耐受性良好。该汇总分析提示氟泽雷塞治疗KRAS G12C突变mCRC初具成效，后续值得在更大样本量人群中进一步探索。

小结

作为我国首款获批的KRAS G12C抑制剂，氟泽雷塞凭借其刚性结构设计以及优异的临床研究数据，改写了我国KRAS突变晚期NSCLC患者的治疗格局，也为KRAS G12C突变的肿瘤患者带来治疗新希望。期待在未来，随着更多高质量研究数据的披露，氟泽雷塞能够在KRAS G12C突变肿瘤患者治疗方案的联合应用及前线治疗方面有进一步的亮眼表现，为患者带来更多获益！

参考文献：（向上滑动阅览）

1. Zhou Qing, Yang Nong, Zhao Mingfang, et al. Potent covalent irreversible inhibitor of KRAS G12C IBI351 in patients with advanced solid tumors: First-in-human phase I study.[J] .Eur J Cancer, 2024, 212: 114337.

2. Zhou Qing, Meng Xiangjiao, Sun Longhua, et al. Efficacy and safety of KRAS G12C inhibitor IBI351 monotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer: results from a phase 2 pivotal study.[J] .J Thorac Oncol, 2024 Aug 8:S1556-0864(24)00762-7.

3. Vanesa Gregorc,et al. KROCUS: A phase II study investigating the efficacy and safety of fulzerasib (GFH925) in combination with cetuximab in patients with previously untreated advanced KRAS G12C mutated NSCLC. 2024 ASCO LBA8511.

4. 袁瑛等，第二十七届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会，创新专场口头报道.

5. Der C J, Krontiris T G, Cooper G M, Transforming genes of human bladder and lung carcinoma cell lines are homologous to the ras genes of Harvey and Kirsten sarcoma viruses.[J] .Proc Natl Acad Sci U S A, 1982, 79: 3637-40.

6. Parikh Kaushal, Banna Giuseppe, Liu Stephen V, et al. Drugging KRAS: current perspectives and state-of-art review.[J] .J Hematol Oncol, 2022, 15: 152.

7. Jonathan M Ostrem, Ulf Peters, Martin L Sos, James A Wells, Kevan M Shokat, K-Ras(G12C) Inhibitors Allosterically Control GTP Affinity and Effector Interactions. Nature 2013, 503, 548–551.

8. Skoulidis Ferdinandos, Li Bob T, Dy Grace K, et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation.[J] .N Engl J Med, 2021, 384: 2371-2381.4.

9. Jänne Pasi A, Riely Gregory J, Gadgeel Shirish M, et al. Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation.[J] .N Engl J Med, 2022, 387: 120-131.

10. Ella A Eklund, Clotilde Wiel, Henrik Fagman, et al. KRAS Mutations Impact Clinical Outcome in Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer.[J] .Cancers (Basel), 2022, 14: 0.

11. Spira Alexander I, Tu Huakang, Aggarwal Shivani, et al. A retrospective observational study of the natural history of advanced non-small-cell lung cancer in patients with KRAS p.G12C mutated or wild-type disease.[J] .Lung Cancer, 2021, 159: 1-9.

12. Borghaei Hossein, Paz-Ares Luis, Horn Leora,et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer.[J] .N Engl J Med, 2015, 373: 1627-39.

13. Rittmeyer Achim, Barlesi Fabrice, Waterkamp Daniel, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial.[J] .Lancet, 2017, 389: 255-265.

14. Ye Zu-Lu, Qiu Miao-Zhen, Tang Tao, et al. Gene mutation profiling in Chinese colorectal cancer patients and its association with clinicopathological characteristics and prognosis.[J] .Cancer Med, 2020, 9: 745-756.

15. Henry Jason T, Coker Oluwadara, Chowdhury Saikat, et al. Comprehensive Clinical and Molecular Characterization of KRAS G12C-Mutant Colorectal Cancer. [J] .JCO Precis Oncol, 2021 Apr 6:5:PO.20.00256.

撰写：Shirley

审校：Shirley

排版：Yian

执行：Aurora

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