「ALK阳性NSCLC靶向治疗，生存获益才是头等大事」——聚焦NSCLC靶向治疗与不良反应管理，保障患者生存获益

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“合力共筑 博愈长生”肿瘤规范化诊疗能力提升项目，精彩内容重磅呈现。

肺癌，目前仍是我国年新发病例和死亡病例最多的恶性肿瘤。近年来，精准诊疗理念与靶向治疗药物的推广运用，可谓彻底改写了驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的诊疗格局。这其中，ALK突变因发生率相对较低且在TKI靶向治疗中获得突出疗效，被誉为“钻石突变”。在2024年全球肺癌领域学术年会上，NSCLC特别是ALK阳性患者靶向治疗领域成绩斐然，再次为NSCLC的临床诊疗注入了一剂「强心针」。

值此契机，为进一步推动我国NSCLC诊疗水平提升，促进领域快速健康发展。合力共筑 博愈长生——肿瘤规范化诊疗能力提升项目第二场会议，于2024年12月28日盛大召开。本次会议，特邀西安交通大学第一附属医院姚煜教授、哈尔滨医科大学附属第二医院信涛教授，担任大会主席并进行了精彩的开场致辞。二位教授表示，2024年是NSCLC领域快速发展，科研成果快速涌现的一年。值此辞旧迎新、万象更迭之际，大会携手十余位来自我国不同肿瘤治疗中心的专家学者，分享靶向治疗领域前沿进展，聚焦NSCLC规范化诊疗与慢病化管理相关热点话题展开探讨交流，意义非凡。关注NSCLC规范诊疗，关注不良反应特别是心血管相关不良反应管理已经成为学界共识。期待此次大会的分享，带来对领域进展的更多新理解、新认识、新感悟。

图1. 姚煜教授开场致辞

图2. 信涛教授开场致辞

第一篇章：聚焦2024国际学术年会，肺癌靶向治疗大步迈向「新纪元」

首都医科大学附属北京胸科医院胡瑛教授，作为大会的首位讲者带来了题为「2024 WCLC 肺癌靶向治疗进展」的精彩盘点。胡瑛教授表示，近年来肺癌领域的学术年会，靶向治疗都是引人瞩目的焦点。此次分享，胡瑛教授为我们详尽阐释了来自2024年WCLC年会公布或更新，涉及6个重要靶点的11项靶向治疗相关研究。

图3. 胡瑛教授进行分享

EGFR突变患者晚期一线治疗，奥希替尼以外是否还有优选？

对于在亚裔人群中突变频率最高的靶点，EGFR突变患者晚期一线治疗，奥希替尼以外是否可能有更优选择？ MARIPOSA研究最新数据，似乎给了我们答案。 EGFR-MET 双特异性抗体埃万妥单抗联合三代 EGFR-TKI拉泽替尼对比奥希替尼，显著改善了一线治疗患者的无进展生存期（PFS）。 基于此，联合治疗方案最近已被FDA批准用于EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗。 而在另一项探索性分析中，三代 EGFR-TKI拉泽替尼则展现出与奥希替尼相当的疗效与安全性。

ALK阳性NSCLC，三代TKI药物洛拉替尼继续引领前沿进展。

围绕“钻石靶点”ALK突变进行的相关研究，主要集中在三代ALK-TKI药物洛拉替尼。CROWN研究中，洛拉替尼单药治疗相较于克唑替尼优势显著。而在今年世界肺癌大会（WCLC）年会上，公布了一项用以对比了洛拉替尼组早期进展者（≤12个月）与治疗5年后仍未进展者的临床特征及分子特征，并探索序贯抗肿瘤治疗疗效的研究数据。结果中最值得关注的是：

• 与一线给予克唑替尼治疗组[第二次无进展生存期（PFS2）=37.9个月，5年PFS2率为37%]相比，一线给予洛拉替尼组，不仅显示出持久的临床获益，也在序贯治疗中继续显示出更为显著的临床获益（PFS2：未达到，5年PFS2率达到67%）。

图4. 研究PFS2数据

胡瑛教授表示，上述研究结果的公布，无疑进一步减少了临床对于一线明确存在ALK阳性NSCLC患者，使用三代TKI药物洛拉替尼治疗影响后线疗效的顾虑。进一步确立了明确ALK阳性NSCLC患者靶向治疗排兵布阵「3+X」的重要治疗理念。

另外一项用以探索洛拉替尼诱导治疗局部晚期ALK 阳性NSCLC的II期前瞻性试验的期中分析（LORIN 研究）结果显示：

• 接受洛拉替尼诱导治疗患者中， 76.9%患者取得影像学缓解，且无患者出现疾病进展。在初治不可切除III期患者中，71.4%成功进行了转化手术。81.8%患者不用接收额外巩固/辅助治疗，且随访期间只有1例患者复发。安全性方面，药物不良反应则主要以高胆固醇血症及高甘油三酯血症为主。

图5. 患者接受诱导治疗缓解情况

胡瑛教授强调，基于LORIN 研究洛拉替尼诱导治疗对III期ALK阳性NSCLC临床获得的影像学缓解数据可谓「十分优异」。因此，该治疗策略不仅可行且相对易于管理。同时对于初始不可切除的III期NSCLC患者，洛拉替尼诱导治疗可以显著提高手术转化率，也为临床患者带来了重要的治疗选择。

中国II期、多中心研究，为ROS1阳性经治患者带来新选择。

洛拉替尼，是一种ROS1和ALK抑制剂。其具有强大的血脑屏障穿透能力并能够有效克服由ROS1突变引发的对克唑替尼耐药。此前，在一项全球I/II期研究（NCT01970865）中，洛拉替尼在晚期ROS1阳性NSCLC患者中已经观察到初步的抗肿瘤活性。而该项研究，则探究了洛拉替尼在局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC经治患者（接受过克唑替尼和铂类化疗）中的疗效和安全性。研究结果显示：

• 洛拉替尼治疗患者客观缓解率（ORR）达到44.6%，PFS 为17.9个月，在29名确认疾病缓解的患者中，ICR评估的中位至肿瘤缓解时间为1.4个月。中位随访时间9.4个月时，中位OS尚未达到。12个月的总生存期（OS）率为73.2%。

图6. 研究疗效数据

谈及上述研究结果的重要意义，胡瑛教授表示，洛拉替尼在接受过克唑替尼和铂类化疗的局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者中，显示出强烈而持久的肿瘤缓解。且洛拉替尼治疗对脑转移患者也表现出显著的颅内活性。

对于ROS1阳性患者的靶向治疗，胡瑛教授还详细阐述并分享了他雷替尼、安奈克替尼等靶向治疗药物的相关研究进展。同时，针对KRAS、TRK、MET 14三种临床相对少见的突变类型，胡瑛教授也讲述了在今年WCLC年会上关于上述靶点的相关进展。

随后，在姚煜教授的主持下，讨论嘉宾王莹教授，针对ALK阳性NSCLC患者在靶向治疗决策中，是否会选择“好药先用”的“3+X”治疗模式相关问题发表了自己的看法。

王莹教授：目前，针对驱动基因阳性的NSCLC患者「有靶打靶」已经成为学界共识。而正如在EGFR突变治疗领域一样，当前ALK-TKI药物也呈现出「三代同堂」的局面。因此，靶向药物的排兵布阵对于患者疗效至关重要。当前三代ALK-TKI药物的疗效及安全性优势已经得到多项临床研究反复印证，临床实践中多数专家也将“好药先用”的“3+X”治疗模式作为其靶向治疗排兵布阵的“首选”策略。但与此同时，我们仍需重视患者用药前的精准检测，以期更好地预测患者预后并指导靶向治疗。

姚煜教授：对于ALK阳性的NSCLC患者，选择“好药先用”的“3+X”治疗模式就如同在EGFR突变领域选择三代药物先用一样，已经成为「共识」。其最重要的价值，在于一线治疗尽可能延长患者PFS时间，降低脑转移概率，减少新发突变导致耐药对患者的影响。

讨论环节结束后，来自北京大学人民医院的燕翔教授，深入阐释并分析了2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，关于ALK阳性NSCLC靶向治疗方面的进展。

图7. 燕翔教授进行分享

一线治疗选择：CROWN研究PFS和安全性5年随访数据更新。

近年来，伴随着ALK-TKI药物研发的快速进步多代ALK-TKI成功获批，为ALK阳性及伴有CNS转移的NSCLC患者提供更多选择。2020年9月，CROWN研究首次中期分析数据公布以来，历次数据更新一再刷新诊疗领域「纪录」，成为诊疗领域关注的焦点。2024年6月1日，美国临床肿瘤学会（ASCO）大会及Journal of Clinical Oncology同步公布CROWN研究5年随访数据结果。研究显示：

• 一线接受洛拉替尼治疗患者，中位PFS突破60个月，且PFS率高达60%，HR仅为0.19，ORR达80%。

• 颅内疗效方面，洛拉替尼5年随访数据显示，在基线脑转移患者中，洛拉替尼治疗患者颅内病灶ORR高达92%，颅内完全缓解（CR）率高达58%；基线无脑转移患者中，洛拉替尼5年无颅内进展率高达96%，HR低至0.05。

• 在安全性方面，洛拉替尼超5年随访尚未发现新的安全性信号，长期使用安全性良好，药物相关不良反应（AE）可管可控。

图8. CROWN研究5年随访数据

燕翔教授表示，在CROWN研究结果中我们可以看到随着靶向治疗时间的延长，接受洛拉替尼治疗2～5年的时间里，患者的PFS率下降幅度极低。这也就意味着，接受洛拉替尼治疗PFS超过2年的患者实现「长生存」的机会将大大增加。从脑转移数据来看，洛拉替尼不仅对于基线脑转移患者展现出良好的颅内病灶控制效果。而且，对于基线无脑转移患者，洛拉替尼治疗也可以大大降低患者发生脑转移的概率。亚组分析显示，在所有亚组中均能看到洛拉替尼组患者的显著获益。值得一提的是，由于CROWN研究大量入组亚洲患者，因此其数据对于亚洲人群也有极高的价值。安全性方面，临床使用经验与临床研究数据是高度一致的，多数患者以1-2级不良反应为主，经积极对症处理多可有效缓解。

对于使用洛拉替尼治疗心血管不良事件的相关问题，燕翔教授专门进行了详细阐释。她表示，众所周知ALK阳性NSCLC发病年龄相对较轻，因此使用靶向治疗时合并基础心血管疾病患者比例也相对较低。对于上述人群，抗肿瘤治疗并最大程度上保障其生存获益应该作为治疗的首要目标。同时，在基于CROWN研究的分析数据显示，即使随访时间和使用洛拉替尼治疗时间延长，心血管不良事件的发生概率和严重程度也并没有增加。而关于使用洛拉替尼临床最为关注的高脂血症风险，研究显示，虽然洛拉替尼组中发生高脂血症的患者人数较多，但洛拉替尼组的心血管不良事件发生率低于克唑替尼组，且主要是由于缺血性心脏病以及栓塞和血栓事件的发生率较低。这也就意味着，即使发生高脂血症的患者，最终多数患者也并未转化成为严重的心血管不良事件。因此，保障规范的使用靶向治疗药物同时积极检测并处理相关不良反应，应当是对患者最优的用药策略。

在随后的分享中，燕翔教授从辅助治疗、生活质量评价、肿瘤标志物与肿瘤应答、靶向治疗时机与临床获益、早期NSCLC基因检测等多个方面，对今年ASCO年会公布且临床十分关注的问题进行了阐释。燕翔教授在分享中表示，精准治疗中决定患者生存获益的因素是多方面的。诸如选择合适的肿瘤标志物以期预测疗效并更好地指导临床治疗，早期精准检测等等都是未来学界仍将继续探索的热点，期待更多临床研究结果公布。随后，在中国医科大学附属第一医院赵明芳教授的主持下，两位讨论嘉宾：首都医科大学附属北京胸科医院吕嘉林教授、香河县人民医院张宝荣教授，分别针对目前的临床研究数据更新对临床实践的帮助，发表了自己的看法。

吕嘉林教授：洛拉替尼对于ALK阳性患者的生存改善优势显著，且亚洲及全球人群数据高度一致。研究更新中，我们更加关注了亚组分析、不同基因突变分型等细节数据，可以更加全面地指导临床实践。最后，对于明确ALK阳性的NSCLC患者，靶向治疗首选3+X模式应当成为治疗领域的共识。

张宝荣教授：通过上述临床研究的解读以及结合临床实践的分享，最新的研究进展对于基层肿瘤诊疗机构的临床实践产生了积极的指导作用，这无疑进一步促进了规范化诊疗的开展。

第二篇章：伴长期心血管疾病，NSCLC如何实现高质量「慢病化」管理

大会第二篇章，由首都医科大学附属北京友谊医院曹邦伟教授担任主持。会议邀请到首都医科大学附属北京安贞医院贺晓楠教授，作为大会第二篇章的首位讲者，针对「NSCLC患者长生存心血管疾病的长期管理」相关话题展开分享。

贺晓楠教授表示，在NSCLC患者的长期管理中，心血管疾病作为一个常见的并发症，已逐渐引起临床的广泛关注。其中，心血管疾病的风险因素之一，血脂异常一直备受关注。如何在患者接受长期药物治疗，实现「长生存」的过程中有效管理血脂异常，成为保障患者治疗安全、提高生活质量的一个重要环节。贺晓楠教授从抗肿瘤治疗药物与血脂异常、血脂异常的治疗与管理两个方面进行了分享。

图9. 贺晓楠教授进行分享

抗肿瘤治疗药物与血脂异常：

关于血脂异常，目前已有研究证据充分证实，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病性危险因素。同时，高甘油三酯水平也与动脉粥样硬化有关。而在抗肿瘤治疗中，不仅仅是靶向药物，多种抗肿瘤治疗药物均可引起不同程度的高脂血症。甚至肿瘤患者本身的脂质代谢改变，也会导致血脂的异常波动。

关于三代ALK-TKI药物洛拉替尼对血脂的影响，贺晓楠教授专门做了介绍，洛拉替尼使用期间的血脂异常，大多表现在LDL-C和甘油三酯水平升高。而临床最为关心的问题其实是上述类型的血脂异常，是否导致了心血管不良事件的发生？CROWN研究数据显示，随访3年洛拉替尼和克唑替尼组患者，全因任何级别的心血管不良事件发生率相似，分别为23%与27%。随访5年后，上述两组这一发生率均为28%。因此，洛拉替尼治疗的全因心血管不良事件发生率没有明显增加。更值得一提的是，在基线时就存在高脂血症和/或在研究期间发展为高脂血症的患者，其心血管不良事件的发生率也并未增加。因此，对于洛拉替尼靶向治疗期间的高脂血症，临床应当给予科学对待和处理。

血脂异常的治疗与管理：

对于血脂异常的科学治疗与管理，贺晓楠教授表示，他汀类药物仍是目前实现防治ASCVD干预目标LDL-C达成的首选药物，是血脂异常降脂药物治疗的基石。患者在首次复用他汀类药物后应4-6周进行复查，1-3个月后检测降脂指标是否达成。 而使用洛拉替尼治疗患者的血脂管理，由于所发生高脂血症多为1-2级，因此仅需在开始洛拉替尼治疗后1个月和2个月时，以及之后定期（每3个月一次）监测。若合并年龄（男性≥55岁； 女性≥65岁）和/或达到ASCVD风险高危或极高危者，使用他汀类或他汀联合降脂药物治疗后，监测频率需增加至每1-3个月一次即可。如非出现危及生命的高脂血症，无需停用洛拉替尼。同时，贺晓楠教授还对洛拉替尼治疗相关高脂血症的药物及非药物缓解策略、降脂药物联合应用策略，进行了详细的阐述。 以期为临床规范处理相关不良反应，提供参考。

图10. 贺晓楠教授分享精彩内容

随后精彩的讨论环节，由天津医科大学总医院钟殿胜教授主持。来自玉田县中医院的马玉霞教授和大厂回族自治县人民医院的宋伟教授两位讨论嘉宾，就接受抗肿瘤治疗患者的降脂治疗策略，发表了自己的看法。两位教授表示，就基层医院而言，在NSCLC实现慢病化管理的当下，应当更加重视科学的不良反应管理与药物治疗策略，配合部分中医中药疗法，以期为患者长期安全接受抗肿瘤治疗保驾护航。

讨论环节结束后，会议来到最后一位讲者的精彩分享。在天津胸科医院的孙大强教授的主持下，大会邀请到首都医科大学北京胸科医院李曦教授，带来题为「ALK阳性NSCLC慢病化管理」的精彩分享。

图11. 李曦教授进行分享

李曦教授表示，从化疗为王的1980年代至今，NSCLC特别是驱动基因阳性患者的治疗经历了巨大的变革。而伴随药物创新晚期NSCLC患者的「长生存」也逐渐成为可能。这也推动了肿瘤全程化和慢病化管理。2012年，国家卫健委颁布《中国慢性病防治工作规划(2012-2015年)》正式将肿瘤纳入慢性病范畴。随后出台的《健康中国“2030″规划纲要》等一系列政策性文件，更是对NSCLC慢病化管理的措施和目标提出了明确要求。然而，当前我国的肿瘤患者规范化诊疗仍存在地域间医疗水平差异、分级诊疗制度等诸多挑战。

图12. 李曦教授分享精彩内容

基于最大化患者获益的理念出发，临床该如何科学管理？李曦教授发表了自己的观点，她表示，全程管理模式下，基因检测是指导精准治疗的第一步。结合当前检测技术的快速进步，不断优化基因检测手段将进一步引领精准治疗。以钻石突变ALK为例，正是由于ALK-TKI药物的优秀疗效及安全性，洛拉替尼的长生存获益推动ALK阳性NSCLC患者率先进入慢病化管理时代。然而真实世界影响患者达成生存获益存在多方面的因素。其中，药物安全性与患者依从性是重要的决定因素。因此，药物安全性是长期用药的前提，与长生存获益息息相关，也是药物评价与遴选过程中的重要参考指标。CROWN研究中，洛拉替尼超5年随访尚未发现新的安全性信号，长期使用安全性良好，药物相关AE可管可控。其良好的药物安全性，已经得到多个大型临床研究及临床实践的反复印证。这也保证了患者可以在安全，可耐受的情况下长时间接受靶向药物抗肿瘤治疗。李曦教授进一步强调，在治疗初期根据不同药物带来的特征性不良反应，要对患者积极进行宣教，这对于及时发现并处理相关不良反应，提升患者对医生的信任度都有重要价值。而临床在关注药物安全性的同时，生活质量改善与心理状态评估依然十分重要。

图13. 李曦教授分享精彩内容

精彩的分享环节结束后，北京大学第三医院梁莉教授主持了接下来的讨论环节。来自首都医科大学附属北京胸科医院的秦娜教授、张权教授、张新勇教授，就ALK阳性NSCLC患者慢病化管理过程中的药物安全性与患者依从性相关问题，阐述了自己的看法。三位教授表示，ALK阳性的NSCLC患者是肺癌领域真正意义上最早实现「慢病化管理」的一类人群。CROWN研究将传统意义上临床追求的“5年OS率”直接推向了“5年到PFS率60%”这是非常大的进步。基于目前的临床研究循证医学证据以及诊疗指南推荐，对于明确ALK阳性的患者，一线选择“3+X”的模式「好药先用」进行慢病化管理应当是最好的方案。同时，三位教授强调，在规范化使用靶向治疗的同时，积极规律地进行随访观察，对于尽早发现并有效处理治疗相关AE至关重要。

大会总结

大会的最后，大会主席孙大强教授、曹邦伟教授进行了精彩的总结。此次合力共筑 博愈长生——肿瘤规范化诊疗能力提升项目，汇聚了众多专家学者，重点探讨了NSCLC靶向治疗的最新进展及慢病化管理的相关问题。会议中，三代ALK-TKI药物洛拉替尼的临床应用成果备受关注，特别是对基线无脑转移人群颅内进展的阻遏效果十分显著。此外，对于NSCLC患者的慢病化管理，与会专家强调了心血管疾病的长期管理和血脂异常的治疗策略。诸位专家学者在会议上的分享，为NSCLC的规范化诊疗和慢病化管理提供了新的思路和方向。

图14. 孙大强教授、曹邦伟教授进行大会总结

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