江一舟教授：三阴性乳腺癌治疗进展盘点，分子分型与精准治疗创新突破|“乳” 获新生

*仅供医学专业人士阅读参考

开启TNBC精准治疗新篇章

撰文 | Lily

充满希望与挑战的2024年悄然进入尾声。过去的一年里，乳腺癌治疗领域经历了飞速的发展，在靶向治疗、免疫疗法、ADC药物等方面取得了令人瞩目的进展。这些成就，离不开领域内每一位研究人员的辛勤耕耘和智慧贡献。

本着 “探讨临床热点，传递最新进展，助力乳腺癌临床诊疗” 的初衷，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）候任主席、圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）联合主席联手医学界传媒，共同打造 “乳” 获新生 ——2024年乳腺癌年度盘点。在这里，我们汇聚全球智慧，共同回顾过去一年乳腺癌治疗领域的成就，探讨未来发展方向。在本次会议上，复旦大学附属肿瘤医院江一舟教授带来“三阴性乳腺癌治疗进展”精彩演讲，医学界特此整理，以飨读者。

无靶可用？TNBC治疗现状

乳腺癌作为全球女性发病率最高的癌症之一，一直备受关注。其中，三阴性乳腺癌（TNBC）因其独特的生物学特性和较差的预后，成为乳腺癌治疗领域的研究热点和难点。TNBC约占所有乳腺癌的15%，其高度异质性意味着不同患者对治疗的反应各不相同。此外，TNBC通常预后不良，容易复发和转移。

江一舟教授指出，目前“一刀切”的化疗方案难以满足不同患者的治疗需求，疗效并不理想。由此，复旦大学附属肿瘤医院团队开展了一系列针对优化TNBC化疗方案的临床试验。其中，PATTERN III期研究开发的含铂化疗方案，成功将5年复发风险降低31%；CBCSG010 III期研究在标准化疗基础上加入卡培他滨，使5年复发风险降低43%；CBCSG006 III期临床研究证明了顺铂联合吉西他滨在转移性TNBC中的优越疗效，中位无复发生存期（RFS）显著延长19%。

然而，TNBC治疗仍面临诸多挑战。由于其缺乏明确的分子亚型，目前对其分子本质认识有限，传统化疗方案难以使所有患者获益，许多患者会出现化疗药物耐药，导致治疗失败。因此，探寻更有效的精准治疗策略，对于提高TNBC患者的生存率和生活质量至关重要。这需要深入研究TNBC的分子机制，开发基于分子分型的个体化治疗方案，以克服当前治疗的局限性。

分子分型：开启精准治疗的大门

复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队历时10年，建立中国乳腺癌多组学图谱CBCGA，并深入解析TNBC的分子生物学特征，开发了与临床疗效密切相关的三阴性乳腺癌“复旦分型”。该分型基于465例TNBC病例多组学数据分析，将TNBC分为基底样免疫抑制型（BLIS亚型）、免疫调节型（IM亚型）、腔面雄激素受体型（LAR亚型）和间充质型（MES亚型）四种亚型：

• 对于基底样免疫抑制型（BLIS）建议使用铂类和 PARP 抑制剂；

• 对于免疫调节型（IM）建议使用免疫治疗；

• 对于腔面雄激素受体型（LAR）建议抗 HER2、CDK4/6 抑制剂治疗；

• 对于间质型（MES）建议抗肿瘤干细胞、抗血管生成治疗。

江一舟教授表示，“复旦分型”为TNBC的精准治疗提供了重要依据。通过明确患者的亚型，医生可以根据不同亚型的分子特征，选择针对性治疗药物，实现个体化治疗，提高治疗效果同时减少副作用。

在此基础上，研究团队进一步优化“复旦分型”，聚焦于对传统化疗反应差的“冷肿瘤”——LAR和BLIS亚型，开发新策略将其转为“热肿瘤”以利免疫治疗。针对BLIS亚型，研究发现关键代谢物GDP-M可使RPA2泛素化致同源重组修复缺陷，提出以GDP-M增敏PARP和检查点抑制剂。对于LAR亚型，研究显示其对GPX4抑制剂等铁死亡诱导剂高度敏感，在PDO和PDX模型中添加该抑制剂成功诱导铁死亡，且靶向铁死亡与抗PD-1化疗联合治疗对LAR亚型TNBC有效，为这类患者治疗带来新方向。

最后，为了实现“Bench-to-Bedsides”，将分子分型落地临床实践，研究团队开发了一种基于免疫组织化学方法的分型试剂盒，使用针对CK14、CDH1和DCLK1的抗体，能够快速、准确地对TNBC进行分型。该试剂盒已获得发明专利并在中国多个中心应用，完成了超过6000例TNBC的分型，为精准治疗提供了重要的诊断工具。

除了传统的检测方法，人工智能技术也被引入到分子分型中。通过收集放射组学数据和数字病理图像，利用神经网络或机器学习方法开发人工智能模型，可以快速、动态和非侵入性实现基于图像的分子分型。例如，基于MRI图像的放射组学分析能够快速获取TNBC的亚型信息，而数字病理图像的人工智能分析则可精确预测治疗靶点和分型信息，为临床治疗提供更全面的决策支持。

有“型”可循：基于分子分型的精准治疗策略

基于“精准分型”的探索，研究团队开展了一系列针对TNBC精准治疗的临床试验。BCTOP-T-A01研究研究共纳入504例完成根治性手术后的早期TNBC患者，根据自主研发构建的由5个RNA组成的TNBC预后预测模型，将入组患者精准划分为高危或低危复发风险，并按1:1的比例将高危患者随机分配接受强化或标准辅助化疗方案：强化组接受多西他赛+表阿霉素+环磷酰胺4周期，序贯吉西他滨+顺铂4周期（TEC*4-GP*4）方案化疗；对照组接受表阿霉素+环磷酰胺4周期，序贯多西他赛4周期（EC*4-T*4）方案；低危组患者接受标准方案化疗（EC*4-T*4）。

研究结果前瞻性地证明了该风险模型的预后价值，特别是对于高风险患者，强化治疗组与标准治疗组相比，3年无病生存率（DFS）显著提高（90.9% vs 80.6%，HR=0.51，P=0.030）。

在转移性TNBC患者中，传统化疗的客观缓解率（ORR）较低（5%-10%）。FUTURE研究通过将转移性TNBC患者以NGS分型后进行精准治疗，意向治疗（ITT）人群总体ORR达29.8%，免疫治疗组ORR达 43.5%。

FUTURE-SUPER研究则在TNBC一线治疗中将患者随机分为基于亚型的精准治疗组和标准化疗组（卡铂联合紫杉醇），结果显示精准治疗组中位无进展生存期（PFS）11.3个月，显著优于标准化疗组的5.8个月，疾病进展风险降低 62%。相关结果发表于JCO。

邵志敏教授带领下，团队正在有序推进一系列TNBC精准治疗临床试验，包括FUTURE-SUPER2.0试验。此外，针对IM和BLIS特定亚型也在进行一系列随机III期临床试验。同时，研究团队致力于将精准治疗拓展到其他乳腺癌类型，尤其是激素受体阳性乳腺癌，为此构建了含不同亚型乳腺癌的多组学队列。

其中，中国乳腺癌基因组图谱（CBCGA队列）是最大最全面的亚洲多组学队列，涵盖773例病例，整合多组学数据形成数据库。通过分析500多例腔面型乳腺癌的动态转录组和代谢组数据，提出新的分子分型系统，分为经典腔面型（PIK3CA突变率高、预后好、对内分泌治疗敏感）、免疫调节型（可能受益于抗PD-1免疫治疗）、增殖型（高Ki-67指数，可能受益于CDK4/6和PI3K抑制剂）和RTK驱动型（预后差、内分泌耐药，但可能受益于TKI），并形成基于亚型的精准治疗模式，相关成果作为Nature Genetics的封面故事发表。

总 结

江一舟教授总结道，乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，肿瘤内高度异质性与治疗精准性缺失，让其治疗充满挑战，TNBC更是如此，疗效亟待提升。TNBC“基于亚型的精准治疗”这一概念的提出、一系列严谨临床试验（FUTURE试验等）的疗效验证，以及拓展至管腔型乳腺癌乃至其他类型肿瘤的积极探索，都有望为更多患者点亮希望之光，开启乳腺癌精准治疗的新篇章。

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责任编辑：Sheep

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