Nat Metab | 王一国团队发现“肌泌降糖素（Feimin）”调控运动产热及耐力的机制

控制饮食和加强运动是促进代谢健康的有效手段，有助于预防和控制肥胖、2型糖尿病及与衰老相关的肌少症等慢性代谢性疾病。然而，饮食与运动是否通过相同的分子机制来实现其代谢保护作用，仍然尚待明确。

2024年1月2日，清华大学生命科学学院王一国团队在Nature Metabolism期刊上在线发表了题为Cellular Feimin enhances exercise performance by suppressing muscle thermogenesis（ “胞内Feimin通过抑制肌肉产热提高运动耐力”） 的研究论文。研究阐明了肌肉分泌因子“肌泌降糖素（Feimin）”在调节运动耐力中的作用及其机制。

在同期另一项“肩并肩”的研究中 （详见BioArt单独推送） ，该团队首次发现了一种由饮食诱导的肌肉分泌激素，并将其命名为“肌泌降糖素 （Feimin） ”，具有调节血糖的作用。在此项研究中发现，肌肉特异性Feimin敲除小鼠 （Feimin MKO） 表现出运动能力显著下降，同时能量消耗增加。有意思的是，Feimin缺失使小鼠在运动过程中体温明显升高。通过RNA-seq表达谱筛选，研究者发现位于肌浆网膜上的Sarcolipin （Sln） 在Feimin缺失的情况下显著上调，而之前的研究已表明Sln对骨骼肌的产热和运动耐力至关重要。通过向Feimin MKO小鼠注射shSln-myo AAV以抑制Sln的表达，成功逆转了Feimin缺失引发的表型变化，表明Feimin通过调节Sln影响肌肉的产热和运动耐力。

研究的另一个重要发现是，运动可以促使细胞质中的Feimin （cFeimin） 进入细胞核。为了探明运动后cFeimin是否通过入核来调节Sln的表达，研究者利用蛋白质组学筛选方法，发现cFeimin能够与转录因子FOXC2结合。通过免疫共沉淀实验等手段，证实了cFeimin与FOXC2的相互作用，并解析了其主要结合位点。进一步的研究中，团队构建了肌肉特异性Foxc2敲除小鼠 （Foxc2 MKO） ，结果显示，Foxc2的缺失增强了小鼠的运动能力，同时抑制了运动中产生的产热反应。在此背景下，cFeimin的过表达或敲低均无法有效调节Sln的表达，表明cFeimin通过与FOXC2结合来调控Sln的表达，从而影响肌肉的产热和运动表现。

图1 运动后cFeimin入核，抑制Sln表达进而减少肌肉产热并提高运动耐力

研究还指出，AMPK作为调控运动代谢的重要信号分子，在运动过程中发挥关键作用，能够促进cFeimin在细胞核内的积累。当注射AMPK抑制剂compound C后，cFeimin在细胞核内的聚集明显减弱。磷酸化质谱分析显示，AMPK能够调节cFeimin的T112和T128两个磷酸化位点；突变实验进一步证实，这些位点的磷酸化对cFeimin的核质定位至关重要。此外，研究还发现，在肌肉特异性敲除AMPKa1/2小鼠的实验中，AMPK调节肌肉产热和运动耐力的作用得到了验证。通过连续注射AMPK激动剂AICAR模拟运动过程，同样支持AMPK通过调节“cFeimin-FOXC2-SLN信号轴”来发挥对运动的调控作用。

综上所述，该研究揭示了“AMPK-cFeimin-FOXC2-SLN信号轴”在调控运动产热和运动耐力中的关键作用（见图1） 。同期的两项研究共同表明，发现的Feimin在饮食和运动这两个重要生活方式过程中均发挥作用。在进餐后，Feimin的水平升高，调节血糖稳态；而在运动后，cFeimin进入细胞核，调控肌肉的产热和运动耐力。这一发现为我们提供了全新的思路，有助于深化对“饮食与运动”生活方式干预代谢性疾病的理解与应用。

本研究的通讯作者为清华大学生命学院王一国副教授，博士后彭颖和贾良杰博士 （已毕业） 为论文的第一作者。胡啸博士 （已毕业） 、石晓柳博士后、2020级博士生房欣蕾，以及北京大学的邱义福教授、南京大学的甘振继教授也为该研究作出了重要贡献。

清华大学王一国课题组长期招聘博士后，实验室主要致力于研究激素在健康与疾病中的作用，围绕多个新发现的激素进行深入探索。课题组已在已在Cell (2024)、Nature (2015, 2012, 2009)、Cell Research (2023, 2017)、Cell Metabolism (2024, 2019)、Nature Metabolism (2024a, 2024b) 等期刊上发表多篇论文。欢迎具有生化与分子生物学、细胞生物学、生理学等背景的研究人员申请，尤其鼓励有结构生物学/多肽设计或神经生物学（代谢神经调控）背景的申请者。有意应聘者可将个人详细简历和推荐人（2～3位）联系方式以及其它相关材料进行投递。应聘理由请注明：应聘博士后+姓名。

简历投递（ 有意者请将个人简历等材料发至）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01176-8

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