特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗肝细胞癌术后复发伴腹腔淋巴结转移、肺转移患者，生存突破3年！

前言

肿瘤复发转移是影响肝细胞癌（HCC）患者术后长期生存的重要原因之一1,2。对于HCC术后复发转移的患者，如何选择有效的治疗方案，从而改善患者生存期及生活质量，一直是临床关注的焦点。本期分享的这则HCC术后复发伴腹腔淋巴结转移、肺转移患者，一线采用特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗后，6周期实现部分缓解（PR），此后持续维持PR。截至末次随访，患者生存超过3年。本期病例由四川省肿瘤医院张音洁医师提供，四川省肿瘤医院金永东教授进行点评。

专家简介

金永东 教授

• 电子科技大学附属肿瘤医院.四川省肿瘤医院

• 腹部肿瘤内科 主任

• 博士 主任医师/研究员 研究生导师 门诊一级专家

• 加拿大麦吉尔大学（ McGill University ）访问学者

• 四川省学术技术带头人后备人选

• 四川省卫健委学术技术带头人后备人选

• CSCO结直肠癌专委会委员

• CACA靶向治疗专委会委员、肝病专委会委员

• 四川省抗癌协会理事

• 四川省抗癌协会肿瘤支持及全程管理专委会(CSMC)主委

• 四川省医学会科普专委会副主委

• 四川省国际医学交流促进会消化肿瘤专委会副主委

• 四川省抗癌协会、四川省医师协会大肠癌专委会常委

• 四川省健康管理协会中西医结合肿瘤防治专委会荣誉主委

• 承担科技部“十三五”国家重点研发计划子课题1项，发表SCI及国家级学术论文多篇，主编学术专著1部，副主编2部。

张音洁 医师

• 四川省肿瘤医院腹部肿瘤内科 主治医师

• 中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员

• 中国人体健康科技促进会胃肠肿瘤专业委员会委员

• 四川省抗癌协会肿瘤支持及全程管理专委会秘书

• 四川省国际医学交流促进会消化道肿瘤专业委员会委员

• 四川省国际医学交流促进会肿瘤免疫治疗专业委员会委员

• 北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会委员

• 四川省抗癌协会肿瘤疼痛学专委会青年委员会委员

• 四川省女医师协会肿瘤委员会委员

病例简介

患者：男性，67岁

主诉：肝癌术后2年，复发半月余。

现病史：

• 2019年6月21日，因“发现肝脏占位1周余”于外院住院。

• 2019年6月27日，行穿刺活检疑为HCC。

• 2019年7月3日，行腹腔镜下左半肝切除术+肝静脉修补术+膈肌修补术+肠粘连松解术。术中见：右半肝呈红褐色，质地软，表面未见占位，左半肝可见一约5*6cm大小包块，质地脆，边界清。术后病理示*：肿瘤细胞AFP（±），Herpa（+），β-cantenin（+），CD10（-），CD34（-），CK19（-），CK7（-），Ki-67（+，约10-20%），符合“肝细胞癌”。首次诊断为中国原发性肝癌临床分期（CNLC）Ib期，巴塞罗那分期（BCLC）A期。

图1. 术后病理结果

*AFP：甲胎蛋白；Herpa：内质网蛋白相关抗原；β-cantenin：β连环蛋白；CD：簇分化抗原；CK：细胞角蛋白；Ki-67：增殖细胞核抗原

• 2021年8月24日，复查CT示：双肺多个大小不一结节，较前增大、增多，结合病史多数考虑转移。为进一步治疗遂2021年8月26日于我院就诊。

既往史：2019年诊断为乙肝，乙肝抗病毒治疗（恩替卡韦分散片0.5mg，每日1次口服）。否认疟疾史、结核史，否认高血压史、冠心病史，否认糖尿病史、脑血管病史、精神病史，否认手术史、外伤史、输血史，否认过敏史，预防接种史不详。

个人史：生于四川省，久居本地，无疫水，疫源接触史。否认冶游史。无性病。否认嗜酒史、吸烟史。

家族史：否认家族性遗传病史。

基线检查

入院查体：全身浅表淋巴结无肿大，心肺查体无明显异常，腹软，腹部可见陈旧性手术瘢痕，腹部包块未触及，腹部无压痛反跳痛，肝脏肋下未及，胆囊未触及，脾脏未触及，肠鸣音正常，4次/分。肝功能分级：Child-Pugh A级（5分）；美国东部肿瘤协作组-体能状况（ECOG-PS）评分为0分。

实验室检查：

• 血常规、血生化、凝血功能检查：未见明显异常。

• 病毒学检查：

  乙肝表面抗原定量：＞200IU/mL↑，

  乙肝表面抗体定量：5.42mIU/ml，

  乙肝e抗原定量：5.86IU/mL↑，

  乙肝e抗体定量：＜0.01IU/mL，

  乙肝核心抗体定量：＞80PEIU/ml↑，

  丙型肝炎病毒抗体：0.04S/CO，

  人免疫缺陷病毒抗原/抗体测定：阴性

  乙肝病毒DNA实时荧光检测：<5.0E+002IU/ml。

• 肿瘤标志物：AFP：218.50ng/ml↑

影像学检查：

• 2021年8月27日，颅脑、胸、全腹CT增强：肝局切术后，术区肝缘结节样影，肿瘤复发可能。右膈下区、肝门区及肝胃间隙数个增大淋巴结，大者位于右膈下区，大小约2.7×1.7cm，考虑淋巴结转移。双肺散在多发大小不等结节，大者位于左肺上叶舌段约2.3×2.1cm，考虑转移。双肾囊肿。前列腺少许钙化。C7椎体及双侧髂骨高密度结节，骨转移待排。颅内未见占位。

图2.腹部CT检查（2021年8月27日）

图3.胸部CT检查（2021年8月27日）

• 2021年8月31日，上腹部MR平扫加增强：肝局切术后，术区肝缘异常信号结节，大小约4.3×2.1cm，考虑肿瘤复发可能性大。右膈下区、肝门区及肝胃间隙数个增大淋巴结，考虑淋巴结转移。双肾囊肿。扫及双肺散在多个大小不等结节，考虑转移。

图4.上腹部MR检查（2021年8月31日）

临床诊断

1. 肝细胞癌术后复发伴腹腔淋巴结转移、肺转移（CNLC IIIb期，BCLC C期）

2. 慢性乙型病毒性肝炎

治疗方案

因患者无根治性手术及介入治疗指征，拟行一线系统性治疗。经筛选，患者成功入组JS001-035-III-HCC临床研究（HEPATORCH研究），于2021年9月1日，随机分配至JS001（特瑞普利单抗）试验组，排除禁忌，2021年9月3日，开始行贝伐珠单抗〔840mg，在第一天进行静脉滴注（ivgtt，d1）〕+特瑞普利单抗（240mg，ivgtt，d1），每3周1次治疗。

治疗前后的相关指标及影像学变化

患者2周期、4周期后肿瘤评价为疾病稳定（SD），6周期达PR，此后持续维持PR。

• AFP变化：患者自基线的218.5ng/ml，6周期治疗后，降至正常（3.5ng/ml），并且此后监测均为正常。

图5. 治疗前后AFP变化

• 治疗前后对比腹部增强CT，肿瘤最大截面由2.7×1.7cm缩小至病灶消失。

图6.治疗前后腹部CT检查结果对比

• 治疗前后对比胸部CT，肿瘤最大截面由2.1×2.3cm缩小至2.0×1.7cm。

图7.治疗前后胸部CT检查结果对比

• 治疗前后对比上腹部MR平扫加增强，肿瘤最大截面由4.3×2.1cm缩小至1.3×1.0cm。

图8.治疗前后上腹部MR检查结果对比

• 治疗期间四肢及躯干部出现片状红斑及针尖至米粒大小丘疹，皮肤毒性3级，2024年7月（45周期后）因较为严重的皮肤毒性推迟用药，最后出组。并就诊于皮肤科，予局部照光、外用药物、口服消炎药处理。停药3月余，大部分皮疹已较前消退，创面逐渐愈合，一般状况良好。其他不良反应均为1-2级。

• 2024年11月21日，末次复查。疗效评价：维持PR。

病例总结

患者2019年7月外院手术病理确诊为HCC。术后2年影像复查提示肝脏术区占位，腹腔多发淋巴结肿大，双肺多发占位，AFP为218.5 ng/ml。结合患者病史、影像、病理、肿瘤标志物等，诊断患者为HCC术后复发伴腹腔淋巴结转移、肺转移（CNLC IIIb期，BCLC C期）。因患者无根治性手术及介入治疗指征，拟行一线系统性治疗。2021年9月入组HEPATORCH临床研究，行特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗47周期。患者2周期、4周期后肿瘤评价SD，6周期达PR，此后持续维持PR。2024年11月21日末次复查时，疗效评价：维持PR。治疗期间，AFP呈下降趋势；不良反应多为1-2级，3级皮肤毒性经处理后，一般状况良好。

专家点评

金永东教授

肝细胞癌（HCC）是我国常见的恶性肿瘤之一，外科根治性治疗是其有效的治疗手段。然而，HCC术后复发率较高，大约有70%的患者在术后5年内会出现复发。一旦复发，大多数患者将失去再次接受手术治疗的机会。因此，目前以免疫检查点抑制剂为基础的系统抗肿瘤治疗，尤其是“免疫联合靶向”模式的出现，改变了晚期HCC治疗格局，为患者提供了全新的治疗选择1。

其中，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗用于晚期HCC一线治疗的HEPATORCH研究是一项多中心、随机、开放、阳性药对照的Ⅲ期临床研究，在中国大陆、中国台湾和新加坡的57家研究中心开展，共入组326例患者，旨在评估与索拉非尼相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗不可切除或转移性HCC的有效性和安全性。结果显示，与索拉非尼单药相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗可显著延长PFS和OS，两组中位PFS分别为5.8 vs. 4.0个月，疾病进展或死亡风险降低31%（HR=0.69，95%CI：0.525-0.913；P=0.0086）；两组中位OS分别为20.0 vs. 14.5个月，死亡风险降低24%（HR=0.76，95%CI：0.579-0.987；P=0.0394）。特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组的客观缓解率（ORR）较索拉非尼组显著提高，两组ORR分别为25.3% vs. 6.1%。安全性方面，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗在晚期HCC患者中的耐受性良好，毒性谱与已知单药毒性谱一致，未发现新的安全信号3。HEPATORCH研究不仅为晚期HCC患者提供了一种新的治疗选择，也为免疫联合抗血管生成治疗提供了强有力的循证依据，有望进一步革新晚期HCC一线治疗格局。目前，该疗法已获2024年《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》推荐 (II级1A类证据)4。

本例HCC术后复发伴腹腔淋巴结转移、肺转移患者，一线采用特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗，2周期、4周期后肿瘤评价SD，6周期达PR，此后持续维持PR。在2024年11月20日末次随访中，疗效评估结果显示病情持续保持部分缓解（PR），患者生存期已成功突破三年大关。这一成果再次印证了“免疫联合靶向治疗模式”的获益。展望未来，随着特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗在临床上的广泛应用，我们有望积累更为丰富的用药经验，从而实现更精准的个体化治疗，为患者书写更加美好的未来。

参考文献：（向上滑动阅览）

1. 国际肝胆胰协会中国分会, 中华医学会外科学分会肝脏外科学组, 中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌专家委员会. 肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023版). 中华消化外科杂志, 2023, 22(3): 293-315.

2. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等 . 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023 版）. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4): 437-448.

3. 周俭,史颖弘,韩国宏,等. 特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌:项随机、对照、开放标签的亚太区国际多中心注册Ⅲ期研究报告.2024 CSCO.

4. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2024.人民卫生出版社.

编辑：Dreams

审校：Dreams

排版：Yian

执行：Babel

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。