超3亿中国人深受困扰！盘点外泌体缓解慢性疼痛的4大机制及临床进展

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撰文：福建医科大学 YANG

本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授

引言

近年来，干细胞外泌体在缓解慢性疼痛领域展现出了巨大潜力。根据文献揭示，干细胞外泌体通过促进组织修复、减轻炎症反应、神经保护与神经修复、调节疼痛通路等多种机制帮助缓解疼痛、促进修复并减少炎症反应。当前，干细胞外泌体已经在骨关节炎、椎间盘疾病、神经性疼痛和其他形式的慢性疼痛治疗方面取得进展。

据《中国疼痛医学发展报告》的数据表明，我国目前有超过3亿人正在忍受慢性疼痛，且这一人数预计每年增加1000万。

慢性疼痛已经成为仅次于心脑血管疾病和肿瘤的第三大健康问题[1]。然而其治疗手段十分有限，无法根除。既往诸多研究已经证实干细胞及干细胞外泌体治疗慢性疼痛的巨大潜力。

近日，一篇发表于疼痛研究权威期刊《Current Pain and Headache Reports 》的综述[2]详细阐述了细胞外囊泡，尤其是干细胞外泌体，在骨关节炎、椎间盘疾病、神经性疼痛和其他形式的慢性疼痛治疗方面的研究进展。

外泌体如何缓解慢性疼痛？

慢性疼痛的管理通常面临巨大的挑战，尤其是当传统治疗方法如药物、手术和物理治疗未能有效缓解患者的症状时。

图片来自文献[5]

干细胞外泌体作为一种天然的细胞间信息传递工具，正在为慢性疼痛的治疗带来新的希望。它们通过多种机制，帮助缓解疼痛、促进修复并减少炎症反应，具体机制如下：

外泌体缓解慢性疼痛的作用机制

1、促进组织修复：外泌体能够携带多种生物活性分子，如生长因子、蛋白质、RNA等，这些分子对于受损组织的修复和再生至关重要。尤其在创伤、骨关节疾病以及软组织损伤的情况下，外泌体的修复作用表现得尤为突出。

2、减轻炎症反应：慢性疼痛往往与持续的炎症反应紧密相关，特别是在关节炎、纤维肌痛、脊柱疾病等病症中，炎症因子持续释放使疼痛加剧。

外泌体通过调节局部免疫微环境，降低由细胞因子和趋化因子引发的炎症反应。此外，其还能够调节免疫系统的反应，抑制过度的免疫反应，减少炎症细胞的激活和炎症因子的释放。

3、神经保护与神经修复：神经性疼痛通常由神经损伤或神经炎症引起，这类疼痛的特点是持续性、顽固性，并且难以通过常规治疗完全缓解。外泌体可通过神经再生，抑制神经炎症，增强神经细胞存活率等方式达到神经保护与修复的目的。

4、调节疼痛通路：除了修复和保护作用外，外泌体还通过调节疼痛信号传递通路，直接影响疼痛的感知与传导[3-4]。

外泌体在慢性疼痛管理中的应用研究案例

目前，外泌体相关研究及应用不断开展中，这其中便包括慢性疼痛的治疗，如骨关节炎、椎间盘疾病、神经性疼痛和其他形式的慢性疼痛等，但大部分尚处于研究起步阶段，未实现完全的临床应用。

01. 骨关节炎

骨关节炎是一种退行性且会引起疼痛的关节疾病，最终可导致关节功能丧失，最近，外泌体已被探索作为骨关节炎和相关疼痛的潜在治疗选择。1项研究利用骨关节炎大鼠模型，随后通过关节内注射间充质干细胞衍生的外泌体对大鼠进行治疗。治疗后评估其机械疼痛敏感性和痛觉过敏改善情况。结果显示外泌体治疗后第 2、4 和 6 周大鼠疼痛情况显著改善[6]。

图片来自文献[6]

02. 神经性疼痛

神经性疼痛是由躯体感觉系统损伤或疾病引起的疼痛，伴有感觉障碍或丧失以及伴有或不伴有疼痛部位超敏反应的疼痛。目前神经性疼痛的治疗效果不佳，利用外泌体的再生医学可能是一种可行的替代方案。

既往研究已经证实[7]，微针介导递送齐考诺肽脂质体与外泌体能有效穿透皮肤释放齐考诺肽脂质体与外泌体，并对周围神经损伤、糖尿病引起的神经性疼痛和紫外线B辐射引起的神经源性炎症疼痛提供显著的镇痛作用。

图片来自文献[7]

03. 化疗引起的周围神经病变

化疗引起的周围神经病变是一种慢性癌症相关疼痛，是癌症化疗最常见的神经系统并发症，常见于奥沙利铂、紫杉醇和长春新碱等化疗药物。可因此导致化疗延迟甚至中断，严重影响肿瘤患者疗效。

一项研究发现[8]，通过单次鞘内注射人调节血清 (hCS) 可对小鼠紫杉醇化疗引起的神经性疼痛产生持久抑制，而不会导致运动障碍，并且在治疗后维持长达 8 周。重要的是，研究发现，上述作用的发挥主要依赖于其中的外泌体成分。

图片来自文献[8]

此外，外泌体在椎间盘突出，转移性癌症，肩袖撕裂等引起的慢性疼痛治疗中也进行了一定的探索。

小结

随着外泌体研究的深入，它们在慢性疼痛管理中的潜力越来越被广泛认可。从促进组织修复到减轻炎症、保护神经，外泌体无疑为慢性疼痛治疗带来了新的希望。尽管目前这一技术仍处于临床研究阶段，但它无疑为慢性疼痛患者带来了更为多样化的治疗选择。未来，随着技术的进步与临床应用的拓展，外泌体治疗有望为全球数亿慢性疼痛患者带来新的治疗突破。

参考文献：

[1] https://news.qq.com/rain/a/20241211A01G5J00

[2] Shipman WD, Fonseca R, Dominguez M, Bhayani S, Gilligan C, Diwan S, Rosenblum D, Ashina S, Yong J, Robinson CL. An Update on Emerging Regenerative Medicine Applications: The Use of Extracellular Vesicles and Exosomes for the Management of Chronic Pain. Curr Pain Headache Rep. 2024 Nov 4. doi: 10.1007/s11916-024-01309-4. Epub ahead of print. PMID: 39495409.

[3] Hua T, Yang M, Song H, Kong E, Deng M, Li Y, Li J, Liu Z, Fu H, Wang Y, Yuan H. Huc-MSCs-derived exosomes attenuate inflammatory pain by regulating microglia pyroptosis and autophagy via the miR-146a-5p/TRAF6 axis. J Nanobiotechnology. 2022 Jul 14;20(1):324. doi: 10.1186/s12951-022-01522-6. PMID: 35836229; PMCID: PMC9281091.

[4]Zhang YU, Ye G, Zhao J, Chen Y, Kong L, Sheng C, Yuan L. Exosomes carried miR-181c-5p alleviates neuropathic pain in CCI rat models. An Acad Bras Cienc. 2022 Aug 15;94(3):e20210564. doi: 10.1590/0001-3765202220210564. PMID: 35976364.

[5] Lotfy A, AboQuella NM, Wang H. Mesenchymal stromal/stem cell (MSC)-derived exosomes in clinical trials. Stem Cell Res Ther. 2023 Apr 7;14(1):66. doi: 10.1186/s13287-023-03287-7. PMID: 37024925; PMCID: PMC10079493.

[6] He L, He T, Xing J, Zhou Q, Fan L, Liu C, Chen Y, Wu D, Tian Z, Liu B, Rong L. Bone marrow mesenchymal stem cell-derived exosomes protect cartilage damage and relieve knee osteoarthritis pain in a rat model of osteoarthritis. Stem Cell Res Ther. 2020 Jul 10;11(1):276. doi: 10.1186/s13287-020-01781-w. PMID: 32650828; PMCID: PMC7350730.

[7] Song K, Hao Y, Tan X, Huang H, Wang L, Zheng W. Microneedle-mediated delivery of Ziconotide-loaded liposomes fused with exosomes for analgesia. J Control Release. 2023 Apr;356:448-462. doi: 10.1016/j.jconrel.2023.03.007. Epub 2023 Mar 14. PMID: 36898532.

[8] Buchheit T, Huh Y, Breglio A, Bang S, Xu J, Matsuoka Y, Guo R, Bortsov A, Reinecke J, Wehling P, Jun Huang T, Ji RR. Intrathecal administration of conditioned serum from different species resolves Chemotherapy-Induced neuropathic pain in mice via secretory exosomes. Brain Behav Immun. 2023 Jul;111:298-311. doi: 10.1016/j.bbi.2023.04.013. Epub 2023 May 5. PMID: 37150265; PMCID: PMC10363329.

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