【Lancet子刊】复旦大学附属中山医院揭示新冠病毒如何影响肝脏，影响COVID-19预后

【导读】肝脏受累是COVID-19的常见并发症，尤其是在住院患者中。然而，其潜在的机制，尚未完全明了。

2024年12月21日，复旦大学附属中山医院Fang Zhong教授团队在期刊《eBioMedicine》上发表了题为“Combination of spatial transcriptomics analysis and retrospective study reveals liver infection of SARS-COV-2 is associated with clinical outcomes of COVID-19”的研究论文。这项研究提供了SARS-CoV-2感染肝脏的临床证据，让人们了解了SARS-CoV-2对肝脏的影响，并通过评估COVID-19患者的血清ALB浓度波动，提供了一种评估死亡风险的潜在方法。

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00553-X/fulltext

新冠病毒与肝功能异常

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肝功能异常提示肝脏受累，这在COVID-19住院患者中很常见，也是COVID-19不可忽视的临床并发症。一些研究描述了肝损伤，表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高。越来越多的证据表明，SARS-CoV-2可进入肝细胞，尽管肝细胞中ACE2的表达量极低，且仅有2.5%-76.3%的患者出现谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平升高。有趣的是，一些患者的肝功能异常被认为是由药物治疗引起的。病毒RNA的检测，可能是由于肝脏的血液循环所致。

在这项研究中，团队对肝功能异常的SARS-CoV-2感染者的肝组织进行了染色。团队发现，在死亡患者或重症患者中可检测到病毒蛋白，而在中度患者中则检测不到。SARS-CoV-2主要位于肝细胞和红细胞的特征群中。此外，只有在重症存活患者的病毒阳性集群中，T细胞的基因表达才会增强。在死亡患者的病毒阳性集群中观察到白蛋白（ALB）转录减少。团队通过临床队列证实，血清ALB水平降低或持续偏低与COVID-19患者的预后密切相关，ALB的波动可用于评估死亡风险。

感染SARS-CoV-2后肝脏的分布和变化

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空间转录组学分析显示，在中度、重度和死亡病例的样本中，特征基因富集成簇。在重症病例的病毒RNA富集簇2和4，以及死亡病例的簇3、4、5和8中发现了红细胞基因（AHSP、CA1和SLC4A1）。AHSP（红细胞）、ISLR（肝星状细胞）、ISGF6（Kupffer细胞）、JCHAIN（浆细胞）和CD3D（T细胞）也出现在Violin斑点中。关于SARS-CoV-2可感染红细胞并导致血凝的报道，也证实了这一发现。

在重症病例中，簇1和簇4由具有丰富窦状结构的肝细胞组成，簇2由肝细胞组成，簇3和簇5高度表达胆管细胞和血管特异性基因。在死亡患者中，簇9和簇10富含胆管细胞和血管内皮细胞特异性基因，簇2、3、4、5和8中与窦状细胞相关的基因数量较多。簇1、2、3、4、6和7，还高度表达肝细胞特异性基因。EPCAM、SLC10A1、C8A、EHD3和ECSCR也出现在Violin斑点中。SARS-CoV-2 RNA富集在死亡患者的第3、4、5和8簇中。

COVID-19患者肝脏的特征。

总结

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1. 病毒蛋白和RNA的检测：研究团队在重症死亡患者的肝脏中检测到了病毒蛋白和RNA，暗示病毒的进入和翻译是可能的。

2. 病情严重程度与肝脏影响：通过组织空间转录组学分析，发现随着COVID-19病情的加重，病毒对肝脏的影响也加剧。

3. 病毒进入肝脏的控制：在中度病例的肝脏中未检测到病毒蛋白，表明病毒可能在进入肝脏前已被控制。

4. T细胞反应与肝损伤：病毒感染肝脏得到缓解的患者中观察到肝脏T细胞增加，而死亡患者中未观察到，T细胞反应的降低与严重的COVID-19相关。

5. T细胞交叉识别和肝损伤：SARS-CoV-2引发的T细胞反应可能导致肝损伤，ABCD3肽的正常肝细胞可被SARS-CoV-2特异性T细胞交叉识别。

6. 转氨酶与肝脏损伤：在COVID-19死亡患者的肝组织中未发现转氨酶水平升高，而在存活患者中升高，表明细胞毒性T细胞可能是导致转氨酶升高的原因。

7. ALB表达与病情评估：在SARS-CoV-2 RNA水平较高的集群中，ALB的表达受损，血清ALB浓度降低，可能作为评估患者死亡风险的指标。

8. 病毒致病机制和免疫反应：研究揭示了病毒在肝脏的空间分布和免疫特征，提出T细胞TCR CDR3的克隆和重组是控制肝内病毒的关键，并证实SARS-CoV-2促进死亡患者肝细胞的凋亡，导致ALB表达受损。

参考资料：

1.Vinayagam, S. ∙ Sattu, K.

SARS-CoV-2 and coagulation disorders in different organs

Life Sci. 2020; 260, 118431

2.Zhang, Y. ∙ Geng, X. ∙ Tan, Y. ∙ et al.

New understanding of the damage of SARS-CoV-2 infection outside the respiratory system

Biomed Pharmacother. 2020; 127, 110195

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