2024 SABCS 华医萃丨袁芃教授：NIVO+IPI“双抗”方案引深思——BreastImmune-03研究最终结果

前言

2024年12月10日-13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国圣安东尼奥隆重举行。作为乳腺癌研究领域中规模最大、最具盛名的科学聚会之一，SABCS大会集结了近一年来乳腺癌领域的最新研究成果、临床实践经验、治疗进展和技术创新等内容。

在本届大会上，聚焦“双免”方案的BreastImmune-03研究最终结果出炉，引起广泛热议。医脉通特邀中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授分享研究主要内容，并进行精彩点评！

研究背景

早期三阴性乳腺癌（TNBC）经过新辅助化疗和手术治疗后，如果存在中度至广泛残留病灶，则复发风险很高。在（新）辅助抗PD-1抗体治疗时代到来之前，卡培他滨是辅助治疗的一种选择。BreastImmune-03试验旨在评估经过标准新辅助化疗后残留病灶（RCB）为II级或III级的患者中，术后采用纳武利尤单抗+伊匹木单抗（NIVO+IPI）对比卡培他滨治疗的疗效。

研究方法

BreastImmune-03是一项多中心、随机、开放标签的II期试验，比较了双重免疫疗法方案：NIVO（360mg静脉注射，每3周1次，共8次）和IPI（1mg/kg静脉注射，每6周1次，共4次））与卡培他滨（1000mg/m2，每日两次，连用14天/停7天，共8个周期）作为新辅助化疗和手术后RCB II-III 级TNBC的辅助治疗的疗效和安全性。

按中心、体能评分（ECOG PS）和RCB分级进行分层随机（1:1）。研究计划招募114例患者（46例事件），主要终点为从60%提高到80%的2年无病生存期（DFS）（HR 0.44；80%检出效能，显著性水平5%）。次要终点包括总生存期（OS）、局部复发率（LRR）、无远处转移生存期（DMFS）、符合CTCAE 5.0 标准的安全性以及生活质量量表。

研究结果

2019年7月至2021年10月，来自法国17个中心的95例患者接受了治疗：卡培他滨组50例，NIVO+IPI组45例（中位年龄：47岁[29-82]，ECOG PS 0：80%，RCB III：40%）。由于NIVO+IPI组出现意外高比例的心肌炎（11% vs 2%），根据独立数据监控委员会的建议，提前结束了入组。中位随访时间为34.3个月（四分位间范围：33-36），共报告了39例复发或死亡事件：NIVO+IPI治疗组17例（38%），卡培他滨治疗组22例（44%）（HR：0.84；95% CI：0.45-1.59；log-rank检验P值：0.59）。在 OS（HR：0.98；95% CI：0.44-2.20；log-rank 检验 p 值：0.97）、LRR 和 DMFS 方面没有差异。

值得注意的是，在NIVO+IPI治疗组中，38%的患者因治疗相关不良事件（AE）而提前终止治疗，而在卡培他滨治疗组中，这一比例仅为14%。NIVO+IPI治疗组最常见的不良事件（AE，>10%）包括心肌炎（仅3级）、甲状腺功能亢进（28.9%）、甲状腺功能减退（22.2%）、腹泻（11.1%）和疲劳（31.1%）。

研究结论

虽然BreastImmune-03试验提前结束，但与卡培他滨相比，术后6个月的NIVO+IPI联合疗法似乎并不能改善RCB II-III级TNBC患者的临床预后。此外，免疫介导的AE也限制了NIVO+IPI联合疗法在这种情况下的使用。肿瘤和血液组织的集中收集工作已经完成，相关转化研究正在进行中。

专家点评

TNBC中，符合淋巴结阳性、肿块＞2cm、Ki67＞20%、新辅助化疗仍有残余病灶的人群，目前认为需要进行强化治疗。对于新辅助化疗后仍有残留灶的TNBC患者，CREATE-X研究显示，后续8个周期的卡培他滨强化治疗显著提高5年DFS和OS。OlympiA研究给我们带来的另外一种思路：TNBC人群中携带BRCA突变的患者，通过延长使用1年的PARP抑制剂奥拉帕利，同样可以改善预后。术后有残余病灶的TNBC患者在对于辅助治疗方案的选择上面仍有很多问题需探讨。新辅助治疗后有残留病灶的患者远处复发的风险较高，卡培他滨强化辅助治疗虽然已成为新辅助化疗后残留病灶的TNBC患者的标准治疗，但疗效方面仍有提升空间，且化疗带来的AE也有待解决。

TNBC独特的肿瘤微环境（TME）高表达肿瘤浸润性淋巴细胞和PD-L1，提示TNBC相比其他乳腺癌亚型更有可能从免疫治疗中获益。

免疫系统中，负向调控T淋巴细胞激活的因子称为免疫检查点分子，免疫检查点分子在限制机体免疫系统过度激活、维持机体免疫稳态过程中发挥重要作用。KEYNOTE-355、KEYNOTE-522 、TORCHLIGHT以及IMpassion系列等研究提示应用PD-1或PD-L1抑制剂在TNBC晚期解救、新辅助、辅助阶段治疗中具有广阔应用前景。与此同时，更多的免疫疗法进入临床，结果值得期待。

CTLA-4分子通常表达于CD4+和CD8+ T细胞表面，能够与抗原递呈细胞（APCs）上的B7配体高亲和力结合，产生抑制T细胞活化的信号，减少细胞因子产生，降低机体抗肿瘤免疫反应。CTLA-4抑制剂通过阻断上述机制发挥抗肿瘤作用，阻止Treg细胞下调CD80/86表达水平，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）及吞噬作用（ADCP）耗竭Treg细胞，从而增加CD4+/CD8+T细胞对肿瘤组织的浸润，同时使记忆T细胞克隆性增多。

CTLA-4和PD-1抑制剂的联合使用在肿瘤免疫治疗中具有重要意义。联合使用这两种抑制剂可以更全面地激活T细胞，增强免疫反应的强度，使其更有效地攻击肿瘤细胞，包括一些对传统免疫疗法不敏感或耐药的癌症类型。同时维持免疫系统的活性，有助于防止癌症复发和转移。

CheckMate系列研究 “O+Y”［Nivolumab（PD-1单抗）+Ipilimumab（CTLA-4单抗）］已获得多种肿瘤类型中的显著疗效和广泛的适应证覆盖，确立了其在肿瘤治疗领域的重要地位。基于此我们应该深刻意识到免疫治疗的复杂性、不确定性和风险性。重视“O+Y”联合治疗的AE发生情况，尤其是免疫相关不良反应（irAE）。

专家简介

袁芃 教授

• 国家癌症中心 中国医学科学院肿瘤医院

• 主任医师，教授，博士生导师

• 中国抗癌协会 理事
  

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主任委员
  

• 中国抗癌协会国际医疗与交流分会 第一届主任委员
  

• 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 常委
  

• 中国医师协会肿瘤医师分会 常委
  

• 中国医师协会肿瘤医师分会 乳腺癌学组 主任委员
  

• 中国研究型医院协会 乳腺癌专业委员会 副主任委员
  

• 北京癌症防治学会 理事长
  

• 第五届“人民名医”
  

• 全国三八红旗手‍‍‍‍‍‍‍‍
  

编辑：袁芃 教授

排版：Ryland

执行：Uni

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