【Nature子刊】复旦大学附属浦东医院王晓亮团队重磅发现：SLC50A1成肝癌新克星

【导读】研究发现，代谢重编程与肝细胞癌（HCC）的发生和发展密切相关。参与葡萄糖跨膜转运的SLC家族成员SLC50A1与HCC之间的关系，仍不清楚。这项研究旨在探讨SLC50A1在HCC发生和发展过程中的功能及其内在机制。

2024年12月18日，复旦大学附属浦东医院普外科王晓亮教授团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“SLC50A1 inhibits the doxorubicin sensitivity in hepatocellular carcinoma cells through regulating the tumor glycolysis”的研究论文。研究结果表明，SLC50A1能增强HCC细胞对DOX和2-DG的耐药性。m6A甲基转移酶METTL3，介导了SLC50A1的甲基化修饰。IGF2BP2识别并结合修饰后SLC50A1，进而促进其稳定性和翻译表达。因此，这项研究将METTL3/SLC50A1轴确定为治疗HCC的新靶点。

https://www.nature.com/articles/s41420-024-02261-3

SLC50A1与肝癌

01

目前，已知介导葡萄糖跨膜转运的蛋白质主要来自溶质载体（SLC）家族，包括SLC2、SLC5和SLC50家族。SLC家族是人类基因组编码的最大膜蛋白家族之一，由65个家族共400个成员组成。先前的研究显示，SLC50A1通过提供葡萄糖促进乳腺中乳糖的合成。此外，它还被确定为乳腺癌潜在的血清诊断和预后标志物。然而，现有文献尚未报道其与肝癌的关系。

这项研究通过GEO和TCGA数据库发现，与正常组织相比，SLC50A1在肝癌中显著上调。SLC50A1的过度表达，预示着肝癌患者的不良预后。团队发现SLC50A1可调控细胞糖酵解和细胞周期，促进肿瘤发生。m6A甲基转移酶METTL3介导了SLC50A1的m6A修饰，并被IGF2BP2识别和结合，从而促进了SLC50A1的稳定性和翻译表达。因此，METTL3/SLC50A1轴是肝癌治疗的一个新的靶点。

图形摘要

下调SLC50A1基因通过诱导G1细胞周期停滞，抑制肝癌细胞生长

02

与正常肝细胞（THLE-2）相比，SLC50A1在不同HCC细胞系中的表达量均有明显增加。与对照组相比，Huh7和PLCPRF5细胞的G1细胞周期明显停滞。对细胞周期特异性蛋白Cyclin D1和CDK4的进一步评估表明，它们在SLC50A1敲除的Huh7和PLCPRF5细胞中的表达明显减少，这与之前的流式细胞术结果一致。这些发现共同表明，下调SLC50A1基因可通过诱导G1细胞周期停滞，来抑制肝癌细胞的生长。

敲除SLC50A1，可抑制HCC细胞的生物学行为和致瘤能力。

2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）通过糖酵解途径，显著抑制肝癌细胞的增殖

03

SLC50A1过表达增强了HepG2细胞的活力和增殖。细胞周期分析表明，过表达SLC50A1能显著降低G0-G1期细胞的比例，同时增加G2-M期细胞的比例。这表明SLC50A1过表达会刺激肝癌细胞快速增殖。

SLC50A1过表达显著增加了HepG2细胞的葡萄糖摄取量，导致ATP和乳酸盐水平升高。相反，2-DG能有效降低葡萄糖摄取、ATP和乳酸盐水平。

这些结果表明，SLC50A1通过影响糖酵解途径来调节HCC的增殖，而2-DG在体外和体内都能有效抑制肝癌细胞的增殖。

SLC50A1过表达可通过糖酵解途径，促进HCC细胞的活力、集落形成和细胞周期进展。

总结

04

1. SLC转运体家族与耐药性：溶质载体（SLC）转运体家族在抗癌药物耐药性中起重要作用，与HCC进展有关。

2. SLC50A1在HCC中的作用：SLC50A1在HCC中显著上调，与不良预后相关，体外和体内实验证实其对HCC细胞增殖和糖酵解能力的影响。

3. SLC50A1与糖酵解：SLC50A1过表达增加葡萄糖摄取、ATP生成和乳酸水平，促进HCC细胞糖酵解，增强沃伯格效应。

4. SLC50A1与2-DG耐药性：SLC50A1过表达增强HCC细胞的糖酵解和增殖，减少细胞凋亡，增加对2-DG的耐药性。

5. SLC50A1与DOX耐药性：SLC50A1过表达的细胞能更快修复DOX诱导的DNA损伤，提高HCC细胞对DOX的耐受性。

6. METTL3与SLC50A1表达：METTL3促进SLC50A1 m6A修饰，导致其与IGF2BP2结合，调节SLC50A1表达。

7. SLC50A1的上调机制：SLC50A1的上调，归因于其在METTL3的促进下与IGF2BP2的相互作用。

8. SLC50A1作为治疗新靶点：研究发现，SLC50A1的上调促进HCC细胞的增殖，减少细胞凋亡，增强对DOX和2-DG的抗性，并显著增加沃伯格效应，控制HCC细胞的代谢重编程。

参考资料：

1.Zheng R, Zhang S, Zeng H, Wang S, Sun K, Chen R, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. J Natl Cancer Cent. 2022;2:1–9.

2.Jemal A, Ward EM, Johnson CJ, Cronin KA, Ma J, Ryerson B, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975–2014, featuring survival. J Natl Cancer Inst. 2017;109:djx030.

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