延寿25%！新药来了？自然子刊：牵线免疫和衰老细胞，精准清除！

好不容易下定决心试试抗衰药，却又被其“杀敌一千，自损八百”的副作用劝退？为了摆脱这种“一刀切”式抗衰，科学家们近年来将目光锁定在了那些被认为是各器官衰老“幕后黑手”的衰老细胞上。

为了杀伤蛰伏在体内的衰老细胞，科学家们研发了特异诱导衰老细胞死亡的Senolytics化合物，例如D+Q（达沙替尼+槲皮素）和ABT-737等等。

有效是有效，但它们也各有各的局限，要么因特异性不够强而伤及无辜、累及肝肾，要么免疫激活过度引发严重的yan症……究竟还有没有靠得住的办法？

近日，在高分衰老生物学专刊《Nature Aging》上，浙江大学的学者就告诉我们：靠啥药物都不如靠自己！想要无毒副作用抗老，你只需要给衰老和免疫细胞“牵个线、搭个桥”[1]！

我们的免疫系统再强大，也会有“倦怠”的时候，同时衰老细胞也在无所不用其极地躲避免疫监视，分泌“衰老因子”抑制免疫、传播衰老，蒙蔽免疫细胞的“眼睛”。而想要精准杀伤狡猾的衰老细胞其实并不难，只需给免疫细胞“带个路”，剩下的就看它了！

为了给衰老和免疫细胞“牵线搭桥”，研究者开发了一种物质——嵌合肽（chimeric polypeptide，CP），它并不像其他抗衰药物拥有高超功效，它只是一个小小的“媒人”：正如其名，它存在的意义，就是牵起衰老细胞和免疫细胞，为它们组一个CP~

而想要促成CP，首要任务就是在茫茫“胞”海中，找到免疫细胞苦苦寻找的衰老细胞，并帮它们相见。那么，它是如何给二位“牵线搭桥”的呢？

这种嵌合肽的大名为E16-uPA24：一边是16个谷氨酸（16E），另一边是尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA24）。这两个基团分别是研究者为了顺利连接免疫细胞与衰老细胞，专门设计的两只“手”。

在衰老细胞的表面，有一种独有的标记——尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（uPAR），正如它的名字，它能被尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）激活。研究者基于uPAR的结构，为它量身设计了一个约24个氨基酸的多肽——uPA24，为的就是精准抓住每一个衰老细胞。

至于另一边的免疫细胞，研究者将目光瞄准了免疫细胞的激活开关——谷氨酸。

免疫细胞上存在着谷氨酸的受体，激活这些受体可以增强免疫细胞的增殖、分化和响应。为了和免疫细胞的谷氨酸受体精准“牵手”，研究者在计算机模拟中经过多番预测，最终才在8个、16个和24个直接，敲定了预期效果最好的“16个”。

理论上可行，但是否真如预期一样地为衰老细胞与免疫细胞“牵线搭桥”呢？

在初步验证中，E16-uPA24果真能够调节免疫细胞的种类和数量！在它作用后，小鼠肝脏中促炎细胞比例下降，具有免疫杀伤能力的NK细胞和T细胞的比例显著上升。并且研究者发现，E16-uPA24调节最多的是NK细胞。

图注：E16-uPA24调节免疫微环境，主要调节NK细胞

相比给T细胞“牵线”，NK细胞更安全一些，无需预先激活就可以直接攻击“问题细胞”，不会与T细胞一样可能会激动过度导致“敌我不分”，细胞因子“乱飚”，加重yan症。

研究者发现，当阻断NK细胞上的谷氨酸受体mGluR5，E16-uPA24就无法被识别；反之，增强mGluR5与E16-uPA24的结合后，NK细胞的杀伤活性大大增加。也就是说，E16-uPA24确实是凭借E16才“招呼”到了免疫细胞。

图注：E16-uPA24通过mGluR5连接NK细胞

另一边，E16-uPA24与衰老细胞细胞膜上的uPA受体（uPAR）也表现了超高的亲和力，E16-uPA24在衰老细胞聚集的肝、肺纤维化组织中都可以精准地定位衰老细胞表面的uPAR并结合。

图注：E16-uPA24精准定位衰老细胞

就像这样，作为“CP”的E16-uPA24一手抓着NK细胞的谷氨酸受体mGluR5，一手抓着衰老细胞膜上的uPAR，“成功牵手”NK细胞与衰老细胞。当然了，组完CP后，迎接衰老细胞的就是死亡。

图注：E16-uPA24的作用机制图

那么，精准还安全的“CP”效果到底咋样？

首先也最直接的效果：抗衰老

首先，E16-uPA24精准清理了肝脏、肾脏和白色脂肪中的衰老细胞，使血清中衰老细胞分泌的“衰老因子”IL-6和IL-1以及MMP-1显著降低；促进慢性yan症的细胞因子如CXCL1、TNF也显著下降。

图注：E16-uPA24调动NK细胞识别，清理肝脏、肾脏和白色脂肪中的衰老细胞

在此基础上，E16-uPA24还整体提升了老年小鼠的身体状况，包括协调和耐力，爪子握力增加，更有劲了。

在评估整体抗衰效果的过程中，研究者还将特异清除衰老细胞的Senolytics疗法中经典的“黄金配对”D+Q（达沙替尼+槲皮素）与E16-uPA24进行了比较。E16-uPA24以更明显的体能增加效果、更高的安全性胜出！

图注：E16-uPA24提高老年小鼠的协调和耐力

瞄准肝肺损伤的衰老细胞

纤维化是衰老十分常见的表现，纤维化进展过程中就伴随着衰老细胞的积累和慢性yan症。因此，纤维化的器官组织就是E16-uPA24“大展拳脚”的一块“良田”。

在日常生活中，吸yan、粉尘、肺部感染等都容易造成肺损伤，加速肺的纤维化和衰老细胞的产生与聚集。而E16-uPA24召集了更多的NK细胞到肺部，减少了衰老标志物p21和肺部的衰老细胞；同时还显著降低了肺纤维化程度、增强肺功能，使其中位生存率提高了25%！

图注：E16-uPA24清除衰老细胞，改善小鼠肺损伤纤维化

这效果在肝脏中也相同，还与D+Q的效果相当。E16-uPA24的“牵线搭桥”减少了肝损伤相关的两种肝酶ALT和AST，同时，衰老标志物p21和uPAR的表达也有所下降，纤维化指标羟脯氨酸、α-SMA以及Col1a1 mRNA表达也变低了。

图注：E16-uPA24清楚衰老细胞，改善小鼠肝脏纤维化

击破促衰老、促A“恶性循环”

此外，衰老环境会放纵肿瘤生长，而衰老细胞本身也在悄悄为肿瘤的生长、转移甚至复发推波助澜，治疗A症的化疗药物因毒副作用高，也会促进细胞衰老，产生“恶性循环”。

例如，博来霉素是一种有效的抗A化疗药，但在清除肿瘤的同时，它还会引起肺损伤、肺部细胞衰老、导致慢性yan症，严重可能引起肺纤维化，导致呼吸困难。

而E16-uPA24清除衰老细胞的作用能帮助打破这种恶性循环。研究者将E16-uPA24与肺A的化疗药BLM联合使用，能使肿瘤减小52.8%，比单独使用BLM还小了32.6%！

图注：E16-uPA24帮助BLM消减肿瘤

同时，E16-uPA24不仅增强了药物的抗肿瘤作用，还减少了BLM的副作用。

在肿瘤中，E16-uPA24召集了许多NK细胞帮助清理衰老细胞，减少了肺纤维化的面积，有效挽救了肺损伤。小鼠在BLM与E16-uPA24的“双重挽救”下存活了37.5天，比只使用BLM延长了至少13.6%。

图注：E16-uPA24召集NK细胞，减少了肺纤维化的面积，逆转肺损伤，增加小鼠存活时间

这样看来，也许阻隔在我们与长寿之间的，并非是那些难以捉摸的机制或各式各样的复杂药物，“靠自己”说不定才是最恰好、最安全的长寿秘诀~

凭借着自身的强大免疫力，加上嵌合肽E16-uPA24的一点“小助力”，我们的免疫细胞就能更精准地识别并清除衰老细胞，抗衰、抗A的同时还能降低化疗毒副作用，效果甚至完胜D+Q黄金搭档！

这样的长寿好“媒人”，谁能不心动？派派也期待E16-uPA24能有更多探索和研究，早日在临床大放异彩！

[本文标题为《A chimeric peptide promotes immune surveillance of senescent cells in injury, fibrosis, tumorigenesis and aging》，发表在期刊《Nature Aging》上。本文通讯作者为浙江大学医学院转化医学研究院/附属第二医院王本教授，第一作者为浙江大学医学院附属第二医院检验科明心亮博士（转化医学研究院2024届博士生），浙江大学转化医学研究院博士研究生杨泽、黄裕乔为共同第一作者。该研究受到国家重点研发计划项目（2022YFC3401600和2022YFE0121600），国家自然科学基金项目（22277107和82188102），浙江省创新创业领军人才引进计划项目（2022R01002），浙江省重点研发计划项目（2024C03172），中央高校基本科研业务费项目（226-202200168），浙江省自然科学基金项目LZ21H160013（B.W.）和经血管植入装置国家重点实验室012024014（B.W.）等项目资助，并得到浙江大学转化医学研究院公共技术平台和实验动物中心的支持，杭州师范大学王志国老师和转化医学研究院吕志民教授的指导帮助。]

参考文献

[1] Ming, X., Yang, Z., Huang, Y., Wang, Z., Zhang, Q., Lu, C., . . . Wang, B. (2024). A chimeric peptide promotes immune surveillance of senescent cells in injury, fibrosis, tumorigenesis and aging. Nature Aging. doi:10.1038/s43587-024-00750-9