【Cell子刊】战胜脑膜转移：中南大学张永昌团队揭示鞘内注射培美曲塞在EGFR突变肺癌患者中的显著疗效

【导读】这项研究评估了鞘内培美曲塞（IP）对既往接受过治疗的表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者脑膜转移瘤（LM）的治疗效果。

2024年12月7日，中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院张永昌教授团队在期刊《Heliyon》上发表了题为“Intrathecal Pemetrexed Improves Survival Outcomes in Previously Treated EGFR-Mutant Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer with Leptomeningeal Metastases”的研究论文。研究结果表明，IP是治疗TKI耐药的表皮生长因子受体突变晚期NSCLC患者LM的潜在治疗方案。以神经系统症状改善和KPS评分衡量的临床反应，与良好的生存结果相关。

https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(24)16734-5

脑膜转移与鞘内化疗

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脑膜转移（LMs），又称脑膜癌肿或脑膜疾病，常发生在晚期癌症患者身上，约有3-5%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者和9.4%的表皮生长因子受体（EGFR）突变患者会受到影响。因此，肺癌患者的预后相对较差，中位生存期约为3个月。目前，治疗难治性LM的有效治疗方案寥寥无几，因此，迫切需要开展研究，探索替代治疗方案，以改善这一患者群体的生存预后。

鞘内化疗是一种绕过BBB直接向脑脊液（CSF）输送抗肿瘤药物的方法，在临床实践中被广泛用于治疗累及脑部或脊髓或在这些区域有高扩散风险的癌症，如白血病和淋巴瘤。鉴于鞘内化疗在治疗LM方面的疗效已得到证实，因此，有理由探索鞘内注射培美曲塞的潜力。一项I/II期研究报告称，对EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者鞘内注射50毫克培美曲塞（IP）可获得84.6%的应答率，且副作用极小。

这项研究旨在评估IP治疗EGFR突变晚期NSCLC患者使用EGFR-TKIs治疗LM后的疗效。此外，团队还利用基于DNA的新一代测序技术（NGS）对EGFR-TKI耐药后获得的CSF进行了分子谱分析，以了解与LM出现相关的分子机制。

治疗反应和生存率

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从首次使用IP药物到死亡或最后一次随访的中位时间为8.9个月（范围：0.3-20.3）。研究发现，反应率为64%（32/50），其中7例患者出现CR（中位OS：未达到），14例患者出现OR（中位OS：13.0个月 [范围：9.2-16.8个月]），11例患者出现PR（中位OS：12.0个月[范围：4.8-19.2个月]），10例患者为SD（中位OS：5.3个月[范围：3.3-7.3个月]），4例患者为PD（中位OS：2.2个月[范围：0.0-5.1个月]），仅有LM的患者与同时有BM和LM的患者的临床反应率无显著差异（77.8% vs 61.0%）。在随访结束时，有27名（54.0%）患者死亡，没有患者失去随访机会。6个月和1年的生存率，分别为68%和34%。与接受化疗作为全身治疗的患者相比，接受EGFR-TKI再治疗的患者的I-PFS、E-PFS显著延长，OS也有延长的趋势。无论EGFR-TKI产生与否、是否接受脑放射治疗或KPS状况如何，发生LM的患者的OS都相当。

鞘内培美曲塞的有效反应与良好的生存结果有关。

安全性和不良反应

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未观察到与IP治疗相关的致命不良反应。共有32名（64%）患者出现任何等级的AE。最常见的不良反应是骨髓抑制，发生率为54%（27人），其次是肝功能损害，发生率为24%（12人）。大多数AE为轻度，分别为1级或2级。不过，也有相当一部分患者（24%，即12人）出现了严重的AEs，即3级或更高级别的AEs。有5名患者因出现AE而停止了IP治疗。其中2名患者正在接受全身化疗和IP联合治疗，因此，他们所经历的严重骨髓抑制，可能与全身化疗有更密切的关系。

在整个组群中观察到的与治疗相关的不良事件。

总结

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1. IP治疗的益处：64%的表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）伴软脑膜转移（LM）患者可能从鞘内注射（IP）治疗中获益，且伴随的副作用可控。

2. 生存期与治疗效果：通过改善神经系统症状和Karnofsky Performance Status（KPS）评分来评估有效反应的患者，其生存期往往更长。

3. IP治疗的疗效数据：IP治疗的中位颅内无进展生存期（I-PFS）为5.3个月，中位体外无进展生存期（E-PFS）为8.0个月，总生存期（OS）为12.0个月。这些数据与其他研究中类似患者群体的数据相比，毫不逊色。

4. 培美曲塞剂量与疗效：培美曲塞的疗效可能与剂量有关，不同剂量的培美曲塞鞘内注射与不同的中位OS相关。

5. IP治疗的安全性：骨髓抑制和肝转氨酶升高是培美曲塞化疗最常见的相关不良反应，但这些副作用是可控的。

6. LM的诊断挑战：LM的诊断仍然具有挑战性，CSF细胞学检查的灵敏度较低。研究主张将基因检测作为常规CSF细胞学检查的首选方法。

7. NGS在诊断和耐药性探索中的作用：CSF循环肿瘤DNA（ctDNA）的NGS分析提供了诊断LM的优势，并且有助于探索EGFR-TKIs耐药性。

8. IP治疗的潜在价值：研究结果支持将IP治疗作为EGFR突变晚期NSCLC患者LM治疗的潜在可行方案，特别是对于那些使用IP后出现临床反应的患者，更有可能获得良好的生存结果。

参考资料：

1.Milojkovic, Kerklaan B. ∙ Pluim, D. ∙ Bol, M. ...

EpCAM-based flow cytometry in cerebrospinal fluid greatly improves diagnostic accuracy of leptomeningeal metastases from epithelial tumors

Neuro Oncol. 2016; 18:855-862

2.Li, Y.S. ∙ Jiang, B.Y. ∙ Yang, J.J. ...

Leptomeningeal Metastases in Patients with NSCLC with EGFR Mutations

J Thorac Oncol. 2016; 11:1962-1969

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