上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
免疫治疗已在不同类型的癌症中显示出临床疗效和持久缓解，其策略包括免疫检查点阻断疗法（ICB）和过继T细胞疗法（ACT）。 然而，在肿瘤微环境（TME）或慢性病毒感染期间，CD8 + T细胞通常会不可避免地走向耗竭。这种耗竭状态导致T细胞功能障碍和较差的持久性，给有效的T细胞免疫治疗带来了重大挑战。
因此，确定控制T细胞持久性的因素，同时限制其向耗竭分化，对于设计合理的策略以延长抗肿瘤T细胞应答至关重要。
2024年12月5日，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所李贵登团队与美国Fred Hutchinson癌症中心的研究人员合作，在 Cell 子刊Cancer Cell上发表了题为：Mannose metabolism reshapes T cell differentiation to enhance anti-tumor immunity 的研究论文【1】。
该研究发现，甘露糖代谢重塑了T细胞分化，从而增强抗肿瘤免疫，揭示了细胞内在的甘露糖代谢是CD8 + T细胞命运的生理调节因子，将增殖/扩增与分化解偶联，并强调了甘露糖调节在癌症免疫疗法中的潜力。
细胞代谢状态深刻影响着T细胞的分化、持久性和抗肿瘤疗效。
在这项最新研究中，研究团队通过对T细胞的单细胞代谢分析发现，甘露糖（mannose）代谢减少是T细胞功能障碍的一个突出特征。在过继性转移的T细胞中，通过补充D-甘露糖的实验增强/恢复甘露糖代谢可增强抗肿瘤活性，并在体外和体内均限制T细胞的耗竭分化。
从机制上来说，D-甘露糖处理诱导了细胞内代谢编程，并增加O-GlcNAc转移酶（OGT）介导的β-catenin蛋白的O-GlcNAc糖基化修饰（O-GlcNAcylation），以保持Tcf7的表达和表观遗传干性，从而促进T细胞中的干细胞样程序。
此外，通过补充D-甘露糖进行的体外扩增可产生具有干性特征的T细胞过继疗法，即使在广泛长期扩增后，这些T细胞也显示出增强的抗肿瘤疗效。
这些发现揭示了细胞内在的甘露糖代谢是CD8 + T细胞命运的生理调节因子，将增殖/扩增与分化解偶联，并强调了甘露糖调节在癌症免疫疗法中的潜力。
2023年1月30日，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所李贵登、张连军团队与四川大学华西第二医院陈路团队合作，在Nature Metabolism期刊发表了题为：Extracellular acidosis restricts one-carbon metabolism and preserves T cell stemness 的研究论文 【2】 。
该研究发现，长期胞外酸处理T细胞可抑制MYC-SLC7A5轴，阻碍T细胞内甲硫氨酸的摄入，进而重编程T细胞内的一碳代谢及表观遗传图谱，促进线粒体代谢适应性，最终维持干性T细胞状态。
该研究发现长期的酸性微环境暴露能够重编程T细胞内的甲硫氨酸代谢和表观遗传图谱，从而维持了T细胞的干性表型。该研究揭示了酸性微环境在T细胞抗肿瘤免疫反应中扮演的新角色，为进一步理解酸性肿瘤微环境与T细胞功能分化之间的联系提供了更深入的认识和思考。
论文链接：
1. https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00438-0
2. https://www.nature.com/articles/s42255-022-00730-6
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