NMPA正式批准呋喹替尼联合信迪利单抗（“幸福”组合）用于晚期pMMR子宫内膜癌

2024年12月4日，和黄医药正式宣布，其自主研发的多靶点抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）创新药物呋喹替尼（商品名：爱优特）联合信迪利单抗注射液用于既往系统性抗肿瘤治疗后失败且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的晚期错配修复完整（pMMR）子宫内膜癌（EMC）患者获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市1，为晚期pMMR子宫内膜癌患者带来用药新选择。

图1. NMPA官网截图

呋喹替尼是中国首个且唯一逾十年来在美2、欧3、日4获批用于治疗结直肠癌的针对三种VEGFR亚型（VEGFR-1、-2及-3）的选择性抑制剂。基于FRUSICA-1研究数据，2024年4月，呋喹替尼联合信迪利单抗（“幸福”组合）通过NMPA优先审评，并于近期正式获批用于pMMR子宫内膜癌晚期治疗的新适应症，响应广大晚期子宫内膜癌女性患者回归正常生活的迫切需求。

FRUSICA-1研究：“幸福”组合开启晚期子宫内膜癌治疗新思路

子宫内膜癌是女性常见的恶性肿瘤5。2020年，全球新诊断出41万余例子宫内膜癌。女性一生中罹患该病的风险约为3%，中位诊断年龄为61岁。令人担忧的是，在过去30年中，该病总体发病率上升了132%，并呈现持续上升的趋势6。尽管早期子宫内膜癌可以通过手术切除，但晚期子宫内膜癌患者生存形势严峻，5年生存率仅为17%，且普遍面临预后差和生活质量低下双重困境7。

晚期子宫内膜癌患者传统治疗以手术治疗为主，辅以放疗、化疗或激素等系统治疗。对于不适合接受根治性手术的患者，尤其是接受系统治疗后疾病仍进展的患者，治疗选择有限，亟需更多后线治疗方案，以改善患者生存，提高患者生活质量。

此次国内获批主要是基于FRUSICA-1研究8的数据支持。FRUSICA-1是一项多中心、开放标签的II期子宫内膜癌注册队列，旨在评估呋喹替尼联合信迪利单抗（“幸福”组合）治疗含铂双药化疗治疗后疾病复发、疾病进展或出现不可耐受的毒性的子宫内膜癌患者。

图2. FRUSICA-1研究设计

截至2023年11月15日，研究共纳入全国19家中心的98例晚期经治pMMR子宫内膜癌患者。其中ECOG PS评分1分患者比例54.1%；子宫内膜样腺癌、浆液性癌的比例别为64.3%和27.6%；至少接受过1线含铂化疗，且既往接受过贝伐珠单抗治疗患者比例为22.4%，基线患者的疾病严重程度和既往治疗复杂程度均真实世界情况更高。

图3. FRUSICA-1研究患者基线特征

研究结果显示，主要终点客观缓解率（ORR）达35.6%。次要终点疾病控制率（DCR）为88.5%，中位缓解持续时间（DoR）未达到，9个月DoR为80.7%，中位至缓解时间（TTR）为1.6个月。

图4. FRUSICA-1研究ORR结果

中位随访7.9个月，中位无进展生存期（PFS）为9.5个月；中位随访15.7个月，中位总生存期（OS）为21.3个月，展现了“幸福”组合用于pMMR子宫内膜癌患者可取得临床长生存获益的潜力。

图5. FRUSICA-1研究PFS结果

图6. FRUSICA-1研究OS结果

亚组分析显示，“幸福”组合疗效不受既往接受过贝伐珠单抗治疗影响，既往使用过贝伐珠单抗的人群中位PFS和中位OS分别为13.8个月和未达到，证实患者无论是否接受过贝伐珠单抗治疗，均能从“幸福”组合中获益，为临床更广泛的患者带来了希望。

图7. FRUSICA-1研究既往使用贝伐珠单抗亚组PFS结果

图8. FRUSICA-1研究既往使用贝伐珠单抗亚组OS结果

安全性方面，“幸福”组合展示出可控的安全性特征，耐受性良好，≥3级以上不良事件发生率低，多为高血压（17.3%）、手足综合征（11.2%）等，适合居家管理。

图9. FRUSICA-1研究安全性结果

独特作用机制，呋喹替尼

抑制肿瘤淋巴转移

“幸福”组合为子宫内膜癌晚期诊疗开拓了全新的治疗思路。呋喹替尼作为抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），凭借独特的药物结构和机制，可高选择性抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）1/2/3靶点9。呋喹替尼通过抑制VEGFR1，调节肿瘤免疫微环境，激活免疫；通过抑制VEGFR2，抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长；通过抑制VEGFR3，抑制淋巴管生成，控制肿瘤转移9。这一机制与主要依靠淋巴转移的子宫内膜癌适配。

高选择性抗肿瘤活性的创新化学结构解决了靶向活性和激酶选择性问题。临床前实验室检测数据显示，在由第三方进行的对264个激酶的活性测试中，呋喹替尼显示极高的激酶选择性，以IC50=50 nM为截断值，其脱靶率为0，证实呋喹替尼脱靶毒性低，可提升患者耐受性与用药依从性。

图10. 呋喹替尼脱靶激酶活性测试

多项临床前研究显示呋喹替尼联合免疫药物有协同抗肿瘤作用。二者联合可抑制血管生成，促进血管正常化，缓解肿瘤组织缺氧，调控肿瘤免疫微环境；促进趋化因子释放，诱导T细胞浸润及活化，降低Treg 细胞比例，调控巨噬细胞M1/M2平衡，最终恢复肿瘤免疫功能；呋喹替尼联合PD-1/PD-L1抑瘤作用显著优于呋喹替尼/免疫单药，且呈剂量依赖性10-11。这为“幸福”组合的疗效与安全性打下了坚实的基础。

图11. 呋喹替尼联合免疫药物协同抗肿瘤作用机制

独特作用机制，呋喹替尼抑制肿瘤淋巴转移

自主创新“医”路生花，晚期患者

未来“幸福”可期

复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任、FRUSICA-1研究的主要研究者吴小华教授表示：“呋喹替尼与信迪利单抗联合疗法获批为这一充满挑战的疾病的治疗翻开了新的篇章。这一个创新的联合疗法不仅发挥了靶向疗法和免疫疗法的协同效应，也有望弥补对传统疗法应答不佳患者的治疗领域中的不足。该联合疗法在临床试验中展现出一定程度的疗效和安全性，我们期待为患者提供这种治疗选择，并朝着我们改善晚期子宫内膜癌患者生存率和生活品质的目标再进一步。”

随着精准靶向治疗时代的到来，抗血管生成小分子TKI在结直肠癌、子宫内膜癌等多个瘤种治疗中取得了重大突破，实现了一定程度上的长期生存，将抗肿瘤治疗推向了新的高度。展望未来，呋喹替尼联合信迪利单抗疗法的应用有望进一步推动我国子宫内膜癌精准治疗和全病程管理水平提升，助力更多晚期妇瘤患者迈向“幸福”人生。

参考文献：（向上滑动阅览）

1. 2024年12月03日药品批准证明文件送达信息. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20241203153537120.html

2.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/oncology-cancer-hematologic-malignancies-approval-notifications

3.https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/fruzaqla

4.https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/GeneralList/42910H0

5. Bray F ,Laversanne M ,Sung H , et al.Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.[J].CA: a cancer journal for clinicians,2024,74(3):229-263.

6. 《中国临床肿瘤学会（CSCO）子宫内膜癌诊疗指南2023》

7. 徐兴远,王丹波.《中国实用妇科与产科杂志》2022,38(5):507-511.

8. Xiaohua Wu, et al. 2024ASCO #5619

9. Sun Q, et al. Cancer Biol Ther, 2014; 15(12):1635-45.

10. Ren Yongxin, et al. 2017 AACR abs 2089

11. Wang Y, Gu YH. et al.J Immunol. 2020 Nov 15;205(10):2905-2915.

12. Li Qingli, Tu Shuiping, et al.Front Oncol. 2022 Mar 17;12:841977.

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本资料由和黄医药提供支持。

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撰写：Amaia

审校：Robert

排版：Yian

执行：Aurora

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