Nat Cell Biol | TGFβ信号参与肝脏细胞衰老引发的多器官衰老和功能障碍

撰文 | Sure

细胞衰老是一种细胞永久停止分裂的状态，并伴随着一种称为“衰老相关分泌表型” （senescence-associated secretory phenotype,SASP） 的现象，这种表型通过分泌大量的炎症因子和信号分子，可能加重周围组织的病理变化【1,2】。研究表明，清除衰老细胞对器官功能恢复和生物体生存具有显著益处【3】。然而，急性肝衰竭（acute liver failure,ALF） 这种重大器官的损伤事件，除了伴随着衰老细胞的产生和对肝脏再生能力的影响外，还可能引发多器官衰竭的系统性效应【4】。尽管细胞衰老可以通过局部信号 （旁分泌作用） 在同一器官内传播，但尚不清楚衰老是否可以通过全身信号 （内分泌作用） 从一个器官传播到其他器官。

近日，来自英国格拉斯哥大学的Thomas G. Bird课题组在Nature Cell Biology上发表了论文Hepatocellular senescence induces multi-organ senescence and dysfunction via TGFβ。在本研究中，作者利用ALF作为研究衰老的模型，发现衰老信号确实可以在器官之间传播，对多个远端器官的功能造成损害，类似于多器官功能障碍的状态，并揭示了背后的分子机制。

为了在肝脏组织中特异性模拟ALF引起的细胞衰老，研究人员使用条件性基因敲除小鼠模型，在小鼠中删除了MDM2的p53结合结构域，并使用AAV8-TBG-Cre载体通过静脉注射诱导肝细胞内的基因重组，构建出ΔMdm2Hep 小鼠模型。MDM2 是 p53 的主要负调控因子，其删除会导致 p53 在细胞中的积累，从而触发衰老相关的信号通路。研究发现，ΔMdm2Hep 小鼠模型由于MDM2的失活引起肝脏中p53的显著积累，并激活细胞衰老重要标志物p21的表达，进而引发其他肝脏细胞衰老表型的出现。除了在肝脏中检测到细胞衰老表型的出现，作者还在肾脏、大脑和肺中检测到p21表达的上调和其他SASP表型，这表明肝脏的急性遗传性衰老可通过系统性传播机制诱导其他器官的衰老。在 ΔMdm2Hep 模型中，由 p53 引起的肝脏细胞衰老伴随着轻微的肝损伤，这提示肝损伤可能在衰老传播中发挥作用，但肝损伤不是远端器官衰老的必要条件。作者发现通过调整 AAV8-TBG-Cre 的剂量来控制肝细胞衰老的程度可以协调向远端器官的衰老传播。

接下来，作者研究了ΔMdm2Hep 模型诱导的远端器官衰老是否引发这些器官的功能障碍。研究发现，在 ΔMdm2Hep小鼠中，肾功能标志物 （血浆 Cystatin C 和尿液氨基酸） 异常，表明肝脏衰老驱动了肾功能受损。同时，ΔMdm2Hep小鼠表现出认知能力下降和海马伽马波振荡异常，反映出肝脏衰老导致的脑功能损伤。重要的是，作者在急性肝病患者中发现，肝细胞衰老标志物 （p21 和 γH2AX） 水平升高能预测患者的生存率和多器官功能障碍 （如肾衰竭和肝性脑病） 。这些结果表明，肝脏衰老不仅引发多器官功能障碍，其标志物还可作为急性肝病早期预测和干预的重要指标。

明确了肝脏衰老可以引起其他器官的衰老和功能障碍后，作者想要进一步探究这背后的机制。他们首先通过scRNA-seq分析了ΔMdm2Hep小鼠和对照组小鼠的肾脏细胞表达差异，发现肝脏衰老主要影响肾脏的近端小管细胞，这些细胞表现出转录组的显著变化，包括衰老相关通路的激活和氨基酸转运功能的减弱。而肝脏转录组显示肝脏衰老通过分泌 SASP 因子（如 TGFβ 家族成员）将信号传递到肾脏等器官，激活 TGFβ 信号通路，导致肾脏细胞衰老。使用 TGFβ 受体抑制剂可以显著减少肾脏、脑和肺中的衰老标志物，改善肾功能，如降低血浆 Cystatin C 和尿氨基酸丢失。

总的来说，肝脏衰老通过 TGFβ 信号引发的系统性衰老是导致多器官功能障碍的重要机制。阻断 TGFβ 信号可以有效减轻衰老传播的影响，为治疗与衰老相关的疾病提供了新方向。

https://doi.org/10.1038/s41556-024-01543-3

制版人：十一

参考文献

1. Munoz-Espin, D. & Serrano, M. Cellular senescence: from physiology to pathology.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.15, 482–496 (2014).

2. Coppé, J. P., Desprez, P. Y., Krtolica, A. & Campisi, J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression.Annu Rev. Pathol.5, 99–118 (2010).

3. Baker, D. J. et al. Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan.Nature530, 184–189 (2016).

4. Bird, T. G. et al. TGFbeta inhibition restores a regenerative response in acute liver injury by suppressing paracrine senescence.Sci. Transl. Med.10, eaan1230 (2018).

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