Cell Stem Cell | 利用嵌合模型揭示小胶质细胞在APOE相关阿尔茨海默病中的作用

撰文 | 格格

阿尔茨海默病（AD） 是一种严重的神经退行性疾病，其病理特征包括脑中淀粉样斑块和过度磷酸化的tau蛋白的沉积【1】。虽然APOE4是最强的遗传风险因素，但其在AD发病机制中的作用尚不清楚【2】。传统的动物模型和体外细胞模型在研究APOE4的AD相关效应方面存在局限性，无法充分模拟体内成熟细胞行为和多细胞相互作用。此外，小胶质细胞在AD中的作用也备受关注，因为它们在清除细胞碎片和吞噬病理蛋白聚集体方面发挥着重要作用。然而，在AD中，小胶质细胞的反应可能会加剧神经退行性变，而不是帮助清除病理蛋白【3】。现有的研究结果表明，小胶质细胞可能会减少淀粉样斑块和tau蛋白的清除，或主动地播种和扩散这些蛋白聚集体。然而，小胶质细胞在AD发病过程中的机制还有待进一步解析。

近日，来自美国美国旧金山加州大学旧金山分校的Yadong Huang研究团队在Cell Stem Cell杂志上发表题为Microglia depletion reduces human neuronal APOE4-related pathologies in a chimeric Alzheimer’s disease model的研究论文，该研究探讨了神经元中APOE等位基因对AD病理的影响，并研究了小胶质细胞在APOE4相关AD病理中的作用。

首先，研究人员开发了一种体内嵌合模型，分别将三种不同APOE基因型 （APOE4、APOE3和APOE-knockout） 的人诱导多能干细胞 （hiPSC） 的神经元移植到APOE基因敲入小鼠的海马中，并观察到移植的细胞成功存活、分化为成熟的神经元，并整合到小鼠的海马中。这些神经元表达人类核抗原 （HNA） 、成熟神经元标志物MAP2以及人类突触标志物突触蛋白，并通过全细胞膜片钳记录显示能够产生动作电位和接收突触信号。这些结果表明，人源神经元在嵌合模型中能够有效地模拟人类神经元在AD发病机制中的作用，并为进一步研究神经元与小胶质细胞之间的相互作用提供了平台。

为了研究小胶质细胞在APOE4相关AD病理中的作用，研究人员利用了一种有效的小胶质细胞清除工具——PLX3397，该药物能够有效地清除小胶质细胞，同时不影响其他脑细胞类型。研究人员利用PLX3397药物清除嵌合小鼠中的小胶质细胞，并观察到淀粉样斑块的数量在APOE4神经元移植组中显著减少。这表明小胶质细胞在APOE4驱动的淀粉样斑块形成中起着促进作用。然而，在缺乏神经元APOE（APOE-KO神经元移植组）的情况下，清除小胶质细胞后对淀粉样斑块的影响不显著，这表明神经元APOE可能在淀粉样斑块的形成中起着关键作用。此外，研究人员还发现，与APOE3神经元移植组相比，APOE4神经元移植组中小胶质细胞的清除效果更明显，这可能与APOE4驱动小胶质细胞的Csf1r基线表达水平更高有关。

研究人员进一步发现，在清除小胶质细胞的情况下，人源神经元移植区域内的APOE蛋白表达水平显著增加。这表明小胶质细胞可能在清除人源神经元和宿主星形胶质细胞产生的APOE中发挥作用。此外，清除小胶质细胞还导致神经元APOE4在淀粉样斑块中的积累增加，这进一步支持了小胶质细胞在清除神经元APOE中的作用。

研究人员对嵌合小鼠海马中的小胶质细胞进行单细胞RNA测序分析，发现存在两种促炎小胶质细胞亚群，它们的MHC-II基因表达水平升高，并且富集在人类APOE4神经元移植组中。这些小胶质细胞亚群的基因表达特征与MHC-II小胶质细胞和IFNγ小胶质细胞相似，提示它们可能在APOE4相关的AD病理中发挥重要作用。此外，研究人员还发现神经元APOE4可以降低稳态小胶质细胞的水平，并上调促炎小胶质细胞亚群的基因表达，包括与吞噬作用和AD相关的基因。这些结果表明，神经元APOE4可以调节小胶质细胞的炎症反应，从而影响AD病理的发展。

图1 清除小胶质细胞减少可减轻神经元APOE4相关的病理

总之，该研究结果揭示了小胶质细胞在APOE4驱动的AD病理中的促进作用，并表明清除小胶质细胞可能通过减轻淀粉样斑块和tau沉积来减轻神经退行性变化。这些发现为进一步研究AD的治疗策略提供了新的方向，并提示小胶质细胞可能是一个有希望的潜在治疗靶点。

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(24)00367-9

制版人：十一

参考文献

1. Yamazaki, Y., Zhao, N., Caulfield, T.R., Liu, C.-C., and Bu, G. (2019). Apolipoprotein E and Alzheimer disease: pathobiology and targeting strategies.Nat. Rev. Neurol.15, 501–518.

2. Ward, A., Crean, S., Mercaldi, C.J., Collins, J.M., Boyd, D., Cook, M.N., and Arrighi, H.M. (2012). Prevalence of apolipoprotein E4 genotype and homozygotes (APOE e4/4) among patients diagnosed with Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis.Neuroepidemiology38, 1–17.

3. Hansen, D.V., Hanson, J.E., and Sheng, M. (2018). Microglia in Alzheimer’s disease.J. Cell Biol. 217, 459–472.

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