EMBO J丨吴江维团队揭示肌源因子FNDC1促进肌生成和骨骼肌再生的分子机制

骨骼肌是影响人类健康与肉用动物经济性状的重要组织，具备卓越的修复与再生能力，能够有效应对外界损伤及多种疾病。肌生成在骨骼肌的形成及损伤修复过程中发挥至关重要的作用。深入探究肌生成与骨骼肌再生中的关键因子及其调控机制，不仅对优化骨骼肌健康、提升肉用动物生产效率具有重要意义，也为肌肉相关疾病的治疗提供新途径。

2024年11月20日，西北农林科技大学吴江维教授课题组在The EMBO Journal上发表了题为FNDC1 is a myokine that promotes myogenesis and muscle regeneration的研究成果。该研究首次筛选并鉴定出一种促进肌生成的肌源因子FNDC1（Fibronectin Type III Domain Containing 1） ，揭示其通过靶向整合素受体α5β1，促进肌生成和骨骼肌再生的分子机制。这一发现不仅为促进骨骼肌的正常生长发育提供新靶标，并为应对外界环境刺激、基因突变等导致的肌肉疾病治疗开辟新途径，具有广泛的应用前景。

为发掘新的肌生成调控因子，研究人员利用生物信息学手段对多个与肌生成相关的数据集进行联合分析，发现FNDC1在成肌分化和肌肉再生过程中显著上调。体外功能研究发现，敲低FNDC1抑制成肌分化，而过表达则促进该过程，提示FNDC1是成肌分化的关键调控因子。FNDC1属于III型纤连蛋白家族，参与炎症和肿瘤的发生，现有研究主要聚焦于其胞内功能。该项研究中，研究人员通过蛋白质序列分析及分子生物学实验表明，FNDC1具有典型的分泌信号肽。进一步在成肌细胞分化培养基、肌肉再生动物模型和杜氏肌营养不良小鼠的血清中检测到FNDC1的存在，且其水平随成肌分化和肌肉再生过程显著升高，首次证实了FNDC1是具有分泌功能的新型肌源因子。蛋白截短实验表明，FNDC1通过FN3功能结构域促进成肌细胞分化。由于全长FNDC1的分子量较大 （约200kDa） ，不利于转化和应用，研究团队通过体外真核表达系统制备了仅包含FN3结构域的重组蛋白。体外实验发现，重组FNDC1蛋白以剂量依赖性方式促进成肌细胞分化。

在机制研究方面，研究人员通过RNA-seq、Co-IP/MS、Pull-down和表面等离子共振 （SPR） 等技术，筛选并鉴定出FNDC1的膜受体整合素α5β1。阻断整合素α5β1显著抑制重组FNDC1诱导的成肌分化。后续生信分析和分子实验揭示，FNDC1通过整合素α5β1激活PI3K-AKT-mTOR信号通路，从而促进成肌细胞分化。

为了评估FNDC1的转化潜能，研究人员在CTX诱导的肌肉再生动物模型中发现，FNDC1显著促进肌肉再生。此外，在杜氏肌营养不良小鼠模型中，FNDC1显著改善其病理性肌肉表型及功能。

综上，该研究首次系统鉴定了新型肌源因子FNDC1，阐明了其促进成肌细胞分化和骨骼肌再生的作用及分子机制，并成功制备了具有转化应用潜能的重组蛋白。这一研究不仅为人类和肉用动物的骨骼肌生长发育调控提供重要理论依据，也为肌肉相关疾病的治疗指明了新的方向。

西北农林科技大学动物科技学院吴江维教授为本文通讯作者，博士研究生张瑞鑫、翟园园及教师丁荣荣为本文共同第一作者。

https://doi.org/10.1038/s44318-024-00285-0

制版人：十一

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