Nature | RAS突变驱动白血病干细胞对维奈托克（Venetoclax）的临床耐药性

撰文 | Qi

RAS是所有癌症中最常突变的癌基因之一，其突变 （RASmut，最常见于NRAS或KRAS基因） 通常在急性髓系白血病（AML） 病程后期或复发时获得。抗凋亡蛋白BCL2选择性抑制剂维奈托克（Venetoclax,VEN） 是最近美国食品和药物管理局 （FDA） 批准的用于治疗AML的药物，20-30%的患者对基于VEN的疗法无反应，且超40%的有反应患者也最终复发【1-3】。有个别研究指出VEN耐药性与AML无反应和复发个体的单核细胞成熟状态和RAS通路突变之间存在关联【4, 5】，但还缺乏充足证据支持这一观点。

近日，来自美国西奈山伊坎医学院的Eirini P. Papapetrou团队在Nature杂志上发表了一篇题为RAS-mutant leukaemia stem cells drive clinical resistance to venetoclax的文章，他们通过在人类诱导多能干细胞（iPS）和原代造血干/祖细胞（HSPC）模型中使用CRISPR-Cas9介导的基因编辑，揭示了RASmut在AML发病机制中的作用及其对VEN耐药性的影响。

该团队利用iPS-HSPC和异种移植小鼠模型证实RASmut突变是早期SRSF2和ASXL1突变 （SA） 发生后的必然晚期事件。为比较NRASG12D作为早期和晚期突变的HSPC之间的细胞状态，他们在SA前后引入RASmut （R） 的iPS-HSPC中进行RNA-seq和ATAC-seq后发现R突变后获得SA突变进导致细胞状态的适度变化，而SA之后获得R突变的细胞则显示出源自原发性人类AML的GMP （粒细胞-单核细胞祖细胞） 样和白血病干/祖细胞 （LSPC） 基因表达特征富集。在一项由599名AML患者组成的队列研究中【6】，该团队发现与未携带R突变的患者相比，携带患者样本中CD14+单核细胞比例显著更高，证实RASmut与单核细胞分化之间的关联。

随后，该团队想了解RASmut所致单核细胞AML与对VEN耐药间的联系，于是重新分析了一组接受VEN和地西他滨 （DEC） 治疗的AML患者数据【7】。通过对具有或不具有 N/KRAS突变的患者数据进行对比发现，携带个体的复发风险显著增加，缓解持续时间（duration of response,DOR） 缩短，总生存期（overall survival,OS） 降低，提示N/KRAS突变的存在可作为对VEN较差治疗反应的预测因子。为进一步证明这点，他们使用两种源自AML患者的iPS细胞系进行体外定向分化并予以VEN处理，结果显示RAS-WT的白血病干细胞 （LSC） 和HSPC均对VEN敏感，而KRAS突变型LSC对VEN表现出抗性。为了解其中机制，该团队比较了两类细胞中BCL2表达量，与RAS-WT LSC相比，RAS突变LSC的BCL2表达降低，而BCL2蛋白家族的其他抗凋亡蛋白MCL1和BCL-xL表达更高，这些发现表明，RASmut可能通过改变了BCL2家族蛋白的表达引发对BCL2选择性抑制剂VEN的耐药性。

综上，这项工作的一项重要临床意义在于证实N/KRAS突变LSC对VEN的耐药性及其可能机制，这就意味着VEN单独或联合疗法对携带N/KRAS突变的患者益处有限，相反，可以将MCL1和BCL-xL抑制剂和RAS抑制剂作为该类患者的一线治疗。

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08137-x

制版人：十一

参考文献

1. DiNardo, C. D. et al. 10-day decitabine with venetoclax for newly diagnosed intensive chemotherapy ineligible, and relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: a singlecentre, phase 2 trial.Lancet Haematol.7, e724–e736 (2020).

2. Wei, A. H. et al. Venetoclax plus LDAC for newly diagnosed AML ineligible for intensive chemotherapy: a phase 3 randomized placebo-controlled trial.Blood135, 2137–2145 (2020).

3. Kadia, T. M. et al. Phase II study of venetoclax added to cladribine plus low-dose cytarabine alternating with 5-azacitidine in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia.J. Clin. Oncol.40, 3848–3857 (2022).

4. Stahl, M. et al. Clinical and molecular predictors of response and survival following venetoclax therapy in relapsed/refractory AML.Blood Adv.5, 1552–1564 (2021).

5. Waclawiczek, A. et al. Combinatorial BCL2 family expression in acute myeloid leukemia stem cells predicts clinical response to azacitidine/venetoclax.Cancer Discov.13,1408–1427 (2023).

6. Lasry, A. et al. An inflammatory state remodels the immune microenvironment and improves risk stratification in acute myeloid leukemia.Nat Cancer4, 27–42 (2023).

7. DiNardo, C. D. et al. 10-day decitabine with venetoclax for newly diagnosed intensive chemotherapy ineligible, and relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: a singlecentre, phase 2 trial.Lancet Haematol.7, e724–e736 (2020).

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