Cell ｜古代人类基因塑造人免疫系统的机制研究

撰文丨雪月

宿主免疫的遗传变异会影响传染病易感性。一些多态性HLA I类等位基因在应对感染时发挥作用，不同等位基因会将病原体来源的蛋白片段呈递给免疫效应细胞。自然杀伤细胞（Natural killerNK） 通过杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer cell immunoglobulin-like receptorsKIR） 与HLA I类分子的相互作用，控制早期感染。宿主的遗传因素会影响免疫反应，并导致群体在传染病发病率和死亡率不均衡。在病毒感染期间，HLA I类分子会将病毒蛋白衍生的肽呈递到被感染细胞的表面，使得这些细胞容易被免疫系统中的细胞毒性细胞清除。广泛的HLA-A、-B和-C的多态性不仅决定了个体能够呈递的肽的范围，还影响免疫细胞受体的结合。

在欧洲遗传背景人群中频繁出现的HLA-A02:01和-B08:01能够提供对严重流感的保护，而在大洋洲和美洲人群中高度流行的HLA-A24:02则与较差的预后相关。虽然HLA-A02:01、A24:02和B08:01都能够介导针对流感的强效细胞毒性T细胞反应，但只有A*24:02是自然杀伤细胞抑制性KIR3DL1的配体。NK细胞在免疫反应早期通过杀伤被感染的细胞、释放细胞因子以及刺激适应性免疫发挥作用。抑制性KIR与HLA I类分子的相互作用可防止NK细胞攻击健康细胞，同时使其能够感知任何病毒诱导的HLA I类表达下调。因此响应缺失或变化的HLA的能力是由高度多态的HLA I类和KIR基因的遗传组合所决定的。

近日，来自美国科罗拉多大学的Paul J. Norman和澳大利亚墨尔本大学的Andrew G. Brooks、Katherine Kedzierska、Steven Y.C. Tong和莫纳什大学的Jamie Rossjohn合作在Cell上发表题为An archaic HLA class I receptor allele diversifies natural-killer-cell-driven immunity in First Nations peoples of Oceania的文章。这篇文章研究了一种存在于大洋洲土著人群中的古老HLA I类受体等位基因KIR3DL1*114如何影响NK细胞的免疫力。研究表明，这一等位基因可能是从古代人类（如丹尼索瓦人）遗传而来，具有独特的结合特性，能与在大洋洲也很常见的HLA-A24:02配体更强地结合。

作者从80名澳大利亚北部的原住民中收集样本，并分析其HLA和KIR基因的多样性。研究发现HLA-A24:02在该人群中频繁出现，并与一种新的KIR3DL1*114等位基因结合。

于是作者重点对KIR3DL1*114进行鉴定与分析。作者通过基因测序及单核苷酸多态性分析，发现KIR3DL1*114在大洋洲的原住民中具有广泛分布，并通过统计验证该等位基因可能来源于古人类的基因渗入，特别是与丹尼索瓦人相关。它与HLA-A24:02的结合增强了该等位基因在大洋洲原住民中的存在频率。这种古老的基因渗入对大洋洲原住民的免疫系统具有持久的影响，并且可能影响该人群对特定传染病的易感性。

接下来作者进行功能实验，利用结晶学和表面等离子共振实验，研究团队分析了KIR3DL1114与HLA-A24:02结合的结构特征和亲和力，发现KIR3DL1*114通过Phe-166位点与HLA形成多重特异性接触，从而增强了其结合能力。

通过NK细胞功能测试，测试了携带KIR3DL1114的NK细胞在HLA-A24:02存在时的抑制效应，表明这些细胞对HLA-A*24:02的反应具有较强的抑制性。这表明KIR3DL1*114的引入使大洋洲原住民的NK细胞在面对感染时具有独特的反应性，尤其是在对抗流感病毒等感染的过程中，这一结合关系可能调节了NK细胞对感染的免疫反应。

研究表明，HLA与KIR的特异性结合在免疫反应中起到关键作用，这一基因多样性可能对理解大洋洲原住民的免疫特征及其对感染的反应提供重要的线索。这些发现突显了特定人群免疫遗传学的重要性，也表明了古代人类基因如何塑造当代的疾病应对机制。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.005

制版人：十一

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