Nature｜TAGLN2介导的脂代谢促进T细胞抗肿瘤功能

撰文｜风

近些年来，营养利用和代谢调节在T细胞功能和命运抉择中的作用被逐渐揭示，尤其是脂肪酸代谢在效应和记忆CD8+T细胞的重要角色 （详见BioArt报道：；；；） 。研究显示外源性脂肪酸摄入后通过脂肪酸氧化代谢参与细胞能量维持，这个过程对机体免疫系统持续抵抗病原微生物和肿瘤十分重要 （详见BioArt报道：；） 。脂肪酸结合蛋白（fatty-acid-binding proteins，FABPs） 是一类15Kda蛋白家族，可以与脂质结合以增强脂质水溶性并促进脂质运输和细胞脂质代谢调节。脂肪酸结合蛋白5 （FABP5） 属于FABPs家族成员，也称为上皮型FABP，广泛表达在皮肤、脾脏、肝脏、肺、骨髓和肠道等组织【1,2】。免疫治疗给肿瘤治愈带来希望。然而，肿瘤免疫微环境阻碍免疫细胞的功能。研究表明肿瘤浸润T细胞的能量代谢异常参与免疫细胞的失能。然而，营养利用和T细胞失能的具体关系需要进一步阐明。

近日，美国威尔康奈尔医学院Juan R. Cubillos-Ruiz研究团队在Nature杂志在线发表题为Transgelin 2 guards T cell lipid metabolism and antitumour function的研究论文。该研究揭示TAGLN2降低引起的FABP5膜定位缺陷是T细胞功能失调的原因之一，并指出靶向TAGLN2-FABP5通路在实体瘤中增强细胞免疫治疗效果的新靶点。

首先，作者发现高级别浆液性卵巢癌 （high-grade serous ovarian cancer，HGSOC） 患者腹水、肿瘤浸润和外周血CD8+T细胞的脂质摄取障碍。HGSOC腹水上清也能诱导正常CD8+T细胞的脂质摄取障碍，伴随FABP5表达的下降。然而，过表达FABP5并不能恢复HGSOC腹水诱导的脂质摄取障碍FABP5。流式分析表明，虽然HGSOC患者腹水、肿瘤浸润和外周血CD8+T细胞整体FABP5水平不变甚至增高，但细胞膜表面FABP5水平显著降低，提示OC肿瘤免疫微环境破环FABP5的膜表面分布，进而抑制脂肪酸摄取。STRING数据库分析发现FABP5与多种骨架蛋白相互作用。后续IP-MS鉴定TAGLN2是FABP5的结合蛋白。在T细胞中选择性敲除TAGLN2 （Tagln2fl/flCd4cre） 后，小鼠胸腺和外周T细胞比例正常，但脾脏中央记忆性CD8+T细胞显著降低。有趣得是，TAGLN2和FABP5共定位在WT细胞膜，而敲除TAGLN2后FABP5主要定位在细胞核。值得注意的是，TAGLN2-/-T和FABP5-/-T细胞脂质摄入均降低，虽然在FABP5-/-T细胞中过表达FABP5不能恢复脂质摄取，过表达TAGLN2可以在WT细胞促进脂质摄取但并不能在FABP5-/-T细胞中恢复脂质摄取。这些数据表明TAGLN2促进FABP5的膜定位后支持脂肪酸摄取。

紧接着，作者发现人和小鼠肿瘤相关CD8+T细胞TAGLN2水平降低，且HGSOC腹水诱导CD8+T细胞TAGLN2水平降低。在Tagln2fl/flCd4cre小鼠中构建OC模型，发现TAGLN2敲除并不影响脾脏、腹水和网膜CD4+/CD8+T细胞，但网膜PD-1+TOX+耗竭性CD8+ T细胞显著增加，表明T细胞TAGLN2缺失与CD8+T细胞功能失活有关。

什么因素导致肿瘤相关CD8+ T细胞TAGLN2水平的降低？作者发现Tagln2基因promoter区CNS1具有内质网应激 （endo stress，ERS） 相关的转录因子结合位点，例如XBP1s、ATF4和ATF6。考虑到ERS与T细胞失能有关【3, 4】，作者假设T细胞内ERS与TAGLN2有关。实验证实CD8+T细胞在ERS情况下TAGLN2表达降低。IRE1α、PERK和ATF6缺陷小鼠T细胞类似实验发现只有IRE1α缺陷时ERS不再引起TAGLN2降低。同样地，IRE1α下游XBP1s缺陷时ERS也不能引起TAGLN2降低。相反，MKC8866 （IRE1α抑制剂） 可以增加ERS对TAGLN2的诱导表达，但并不能在XBP1s缺陷时增加ERS对TAGLN2的诱导。与此同时，CHIP结果证实CD8+T细胞在ERS时XBP1s结合在TAGLN2的promoter区。既往结果表明NF-κB作为转录因子促进TAGLN2 的表达【5】，荧光素报告实验表明XBP1s阻断NF-κB对TAGLN2 的诱导表达。另外，Xbp1sfl/flCd4cre小鼠OC造模后CD8+T细胞TAGLN2、Ki-67和CD44表达都增加。总之，这些结果表明肿瘤微环境引起ERS驱动IRE1α–XBP1s通路抑制T细胞中TAGLN2表达介导T细胞功能失调。

基于上述结果，作者猜测ERS介导的TAGLN2-FABP5下调抑制T细胞脂肪酸摄取进而抑制脂肪酸氧化代谢供能。首先，在ERS条件下，IRE1α-/-和XBP1s-/-T细胞FABP5膜定位增加，且脂质摄取也增加。其次，seahorse实验表明ERS刺激的CD8+T细胞氧化磷酸化能力显著降低，而过表达TAGLN2可以恢复ERS受损的线粒体代谢。这些结果表明TAGLN2参与维持T细胞的代谢适应能力。

最后，作者检测是否在T细胞中过表达TAGLN2可以增强抗肿瘤能力。作者在一种治疗OC的CAR-T细胞 （chimeric endocrine receptors，CER，靶向FSHR亚基） 中过表达TAGLN2。体内实验证实，相比于对照组，TAGLN2过表达CER具有更好的治疗效果，表现为肿瘤减少和存活期显著延长。流式结果表明TAGLN2过表达CER细胞IFNγ、TNF和granzyme B表达增加。这些结果表明TAGLN2显著改善T细胞抗肿瘤能力。

综上所述，这项研究揭示免疫微环境诱导T细胞耐受的一种新型机制，即诱导内质网应激促进XBP1s对TAGLN2-FABP5的抑制，降低T细胞脂质摄取进而引起T细胞线粒体代谢导致功能受损，同时为改善实体瘤的免疫治疗提供新的靶点。

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08071-y

制版人：十一

参考文献

1. Youdong, Pan., Tian, Tian., Chang Ook, Park., Serena Y, Lofftus., Shenglin, Mei., Xing, Liu., Chi, Luo., et al. (2017). Survival of tissue-resident memory T cells requires exogenous lipid uptake and metabolism.Nature, 543(7644), 0. doi:10.1038/nature21379

2. Run, Lin., Hui, Zhang., Yujie, Yuan., Qiong, He., Jianwen, Zhou., Shuhua, Li., Yu, Sun., Daniel Y, Li., et al. (2020). Fatty Acid Oxidation Controls CD8(+) Tissue-Resident Memory T-cell Survival in Gastric Adenocarcinoma.Cancer Immunol Res, 8(4), 0. doi:10.1158/2326-6066.CIR-19-0702

3. Minkyung, Song., Tito A, Sandoval., Chang-Suk, Chae., Sahil, Chopra., Chen, Tan., Melanie R, Rutkowski., et al. (2018). IRE1α-XBP1 controls T cell function in ovarian cancer by regulating mitochondrial activity.Nature, 562(7727), 0. doi:10.1038/s41586-018-0597-x

4. Yu, Cao., Jimena, Trillo-Tinoco., Rosa A, Sierra., Carmen, Anadon., Wenjie, Dai., Eslam, Mohamed., et al. (2019). ER stress-induced mediator C/EBP homologous protein thwarts effector T cell activity in tumors through T-bet repression.Nat Commun, 10(1), 0. doi:10.1038/s41467-019-09263-1

5. Hye-Ran, Kim., Hyun-Su, Lee., Kyung-Sik, Lee., In Duk, Jung., Min-Sung, Kwon., Chang-Hyun, Kim., et al. (2017). An Essential Role for TAGLN2 in Phagocytosis of Lipopolysaccharide-activated Macrophages.Sci Rep, 7(1), 0. doi:10.1038/s41598-017-09144-x

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