浦侃裔/宋继彬/丁丹/张燕合作，最新Nature Nanotechnology！

利用X射线引发长时间发光（放射余辉）并刺激光学药剂产生放射动力学1O2，为在光线无法到达的组织深度进行诊断和治疗提供了机会。然而，由于其固有的低X射线转换效率，对X射线响应的有机发光材料很少见。

鉴于此，新加坡南阳理工大学浦侃裔教授、北京化工大学宋继彬、南开大学丁丹教授、华中科技大学张燕教授报告了一种级联X射线能量转换方法，用于开发用于癌症治疗诊断的有机放射余辉纳米探针(RANP)。RANP包含一种无线电波吸收剂，可将X射线能量下转换为发射放射发光，然后转移到放射增敏剂以产生单线态氧( 1O 2)。然后 1O 2与放射余辉底物反应生成活性中间体，该中间体同时分解以发射放射余辉。通过微调这种级联、粒子内放射性发光能量转移和 1O 2转移过程，RANP拥有可调波长和长半衰期，并在高达15cm的组织深度产生放射性余辉和1O2。此外，研究人员开发了一种生物标志物可激活纳米探针(tRANP)，它可以产生肿瘤特异性放射性余辉信号，从而实现超灵敏检测，并有可能在比无机材料低20倍的X射线剂量下手术切除微小肿瘤(1mm3)。tRANP高效的放射动力学 1O 2生成允许在低于临床放射治疗的X射线剂量和比大多数现有无机药剂低一到两个数量级的药物剂量下完全根除肿瘤，从而延长生存率并将放射相关的不良反应降至最低。因此，该工作揭示了一种解决有机放射治疗材料缺乏的通用方法，并为精准癌症放射治疗提供了分子设计。相关研究成果以题为“A cascade X-ray energy converting approach toward radio-afterglow cancer theranostics”发表在最新一期《Nature Nanotechnology》上。

【RANP 的成分筛选】

作者创新性地探索了放射余辉纳米粒子(RANP)的成分，以优化其在癌症治疗诊断中X射线诱导余辉发光的效率。通过细致的筛选过程，有机化合物（例如CzTPN）被确定为高效放射吸收剂，因为它们具有可观的X射线能量转换率和低ΔEST，有利于逆向系统间交叉。放射增敏剂（例如NIR775）也至关重要，可实现高效的单线态氧(1O2)生成。此外，还加入了放射余辉底物（例如DTDP），以延长化学发光时间。F127两亲聚合物的组合为RANP提供了稳定性和高致密性。最终的RANP配置表现出卓越的亮度、较长的余辉寿命和卓越的能量传输效率。图1描述了RANP的筛选和优化过程。重点介绍了不同组件（例如CzTPN、NIR775、DTDP）的比较，展示了它们的相对余辉强度和适用性。基于F127的纳米粒子在实现紧凑、高效的能量传输方面优于替代品。

图 1. 放射余辉成分的筛选

【级联X射线能量转换机理】

X射线能量转换的级联机制是该研究的核心。作者详细介绍了CzTPN如何首先通过闪烁过程将X射线光子转换为可见辐射发光。然后，该能量通过辐射发光能量转移(RET)传递至NIR775，促进 1O 2的产生。随后， 1O 2与DTDP相互作用产生发光的二氧杂环丁烷中间体，该中间体分解并发出持续的余辉。在 NIR775 与 CzTPN (1:10) 的特定掺杂比下实现了最佳 RET 效率 (68.9%)。较高的比率会导致猝灭效应。NIR775 在 X 射线照射下生成的 1O 2显着超过单个组件的输出，验证了协同相互作用。

图 2. 辐射发光能量转移

作者接着阐明了导致放射余辉的级联能量转换过程。X射线停止后，RANP表现出强烈且持久的无线电余辉信号。发射光谱显示对应于DTDP（可见光范围）和NIR775（近红外范围）的峰。只有当所有三个组件（CzTPN、NIR775和DTDP）共同加载时才能实现明亮的射电余辉，从而证实了它们的相互依赖性。该机制涉及CzTPN的放射发光将能量转移到NIR775(RET)，从而产生 1O 2。该 1O 2氧化DTDP，形成发光中间体，从而产生持久的余辉。

图 3. 射线余辉机制

【放射余辉成像深度和放射动力学细胞毒性的体外研究】

作者比较了放射余辉与照片余辉的成像深度，并评估了RANP的体外放射动力学细胞毒性。使用鸡胸组织进行的成像深度实验表明，放射余辉信号可穿透达15厘米，明显优于照片余辉，后者在5厘米之外几乎无法检测到。细胞实验表明，RANP在4T1和MCF-7癌细胞内产生强烈的放射余辉信号，表明细胞有效摄取。放射动力学治疗实验显示，X射线照射下具有显着的细胞毒性，即使穿过15厘米的组织，也会有超过70%的细胞死亡。图4展示了放射余辉的卓越成像深度和体外放射动力治疗的功效，支持使用RANP进行深部组织癌症治疗诊断。

图 4. 放射余辉成像深度和放射动力学细胞毒性的体外研究

【体内放射余辉癌症治疗诊断学】

生物标志物激活的tRANP在肿瘤模型中的体内成像性能如图5所示。tRANP在肿瘤相关H2O2存在的情况下被特异性激活，导致肿瘤部位选择性余辉发射。在皮下荷瘤小鼠中，tRANP的放射余辉信号背景比(SBR)达到207，远远超过荧光成像(SBR=11)。纵向成像研究显示，注射后24小时肿瘤积累达到峰值，信号清晰。这种高SBR能够实现精确的肿瘤定位和手术引导。

图 5. 肿瘤特异性体内放射余辉成像

tRANP在低剂量X射线照射下的体内治疗效果如图6所示。tRANP与低剂量X射线照射相结合，完全抑制了皮下肿瘤模型的肿瘤生长并显着延长了生存期。机制研究显示瘤内1O2水平较高、广泛的细胞凋亡和免疫原性细胞死亡，其特征是钙网蛋白和HMGB-1上调。肿瘤邻近组织不受影响，并且在血液生化或主要器官组织学中未观察到不良影响，证明了这种方法的安全性。

图 6. 体内放射动力学癌症治疗

【总结】

本文报告了一种通用且有效的方法，该方法通过X射线能量和1O2级联传输过程来利用有机放射余辉和放射动力学纳米粒子(RANP)的组合，并揭示了控制放射诊断效果的关键参数。RANP的模块化组成和明确定义的机制使其放射余辉波长、亮度和生物标志物响应性能够进行微调，从而产生智能的、针对癌症的放射诊断纳米探针。这些RANP不仅有可能在赋形阶段对微小病变进行超灵敏检测，而且还可能以最小剂量对癌症以外的深层疾病进行精确和安全的放射治疗。此外，计算机断层扫描仪和RANP的X射线设置相似，这使得进一步开发双模成像探针成为可能。这一进步将允许在一次计算机断层扫描中同时获取疾病的解剖和分子信息。在本研究中，RANP仅在肿瘤模型中进行了测试，未来可能会在更广泛的生物体中验证更多的疾病模型。总的来说，该工作揭示了一种解决有机放射治疗生物材料缺乏的通用方法，并为精准放射治疗提供了分子设计。

来源：高分子科学前沿

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