《细胞·代谢》：反式脂肪太毒了！科学家发现新的反式脂肪促进动脉粥样硬化机制，胆固醇不是唯一的“坏蛋”

*仅供医学专业人士阅读参考

知道反式脂肪酸不是什么好东西，但没想到它还能有新的坏花样儿。

今日，索尔克研究所的科研团队在《细胞·代谢》杂志发表论文，研究者们发现，反式脂肪酸促进动脉粥样硬化形成，主要是通过鞘脂（sphingolipid），而非我们更熟悉的“坏脂肪”胆固醇。

高反式脂肪酸饮食会促进小鼠肝脏分泌鞘脂和极低密度脂蛋白（VLDL）到循环中，从而加速了斑块生成。

好在研究者们也找到了这条通路的“总开关”，以鞘脂合成的限速酶SPT为靶点就有希望对抗反式脂肪酸的毒手。

当然，最重要的还是咱们平时吃东西得注意，氢化植物油啊起酥油啊长时间高温加工过的油啊，留心少吃就对了。

论文题图

反式脂肪酸的坏名声由来已久，不用奇点糕多说大家想必也知道，过量摄入反式脂肪酸是心血管疾病风险的主要来源之一，过量摄入反式脂肪酸会升高血液中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），降低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

但终究说来说去，大多数研究的目光都放在胆固醇身上。可知现在LDL-C已经不是唯一的坏蛋，有不少研究都开始关注新的目标，比如极低密度脂蛋白（VLDL），以及奇点糕也经常写到的降脂新明星靶点脂蛋白(a)。

相较之下，鞘脂大家可能就更陌生了。其实已经有不少研究发现，鞘脂与多种疾病有关，包括动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、肥胖和相关胰岛素抵抗疾病、糖尿病、周围神经病变、神经变性等。

研究者从鞘脂的生物合成过程入手，尝试寻觅它与ASCVD之间的联系。在这个过程中，研究者们有了一个有意思的发现，鞘脂合成的限速酶SPT，在选择合成原材料时，似乎比起顺式不饱和脂肪酸（CFA）更加青睐反式不饱和脂肪酸（TFA）。

SPT的底物非常多样

通过一系列体内外实验，研究者发现，反式脂肪酸会通过SPT促进鞘脂合成、加速极低密度脂蛋白分泌到血液中。而这与TFA的结构有关——相较形状更“扭曲”的CFA，TFA更接近“笔直”的饱和脂肪酸。

在低密度脂蛋白受体缺陷（Ldlr-/-）小鼠中，研究者开展了下一步实验。由于缺乏LDL受体，这种小鼠难以及时清除循环中的LDL-C，会更容易患上动脉粥样硬化。

研究者设计了60%热量由脂质提供的高脂饮食（HFD），区别在于一组中脂质62%为顺-单不饱和脂肪酸C18:1（Cis HFD），另一组则是混合了28%的反-单不饱和脂肪酸C18:1和34%的顺-单不饱和脂肪酸C18:1（Trans HFD）。

有趣的是，明明是Cis HFD小鼠长胖得更多，但却是Trans HFD组小鼠的肝脏脂肪变性情况更严重，动脉粥样硬化斑块的面积也更大！

myriocin为SPT抑制剂

Trans HFD小鼠斑块面积更大

分析结果显示，反式脂肪酸会诱导肝脏鞘脂和VLDL分泌，小鼠餐后血浆中甘油三酯水平要增长得快得多。

使用tyloxapol抑制脂蛋白脂肪酶，用于测量肝脏脂蛋白分泌

好在已知的限速酶SPT看起来还是个不错的靶点，研究者使用抑制剂myriocin抑制SPT活性后，就能显著减少反式脂肪酸导致的硬化斑块面积。

研究者还进一步提出SPT的特定亚基SPTLC3当为此事负责。参考人类基因组数据也可以发现，SPTLC3与人类肝脏中许多VLDL分泌基因有强烈的正相关性。

不过这些和生活还是有点遥远的，咱们只能多留意饮食，尽量不吃反式脂肪酸啦~

参考资料：

[1]Gengatharan et al., Altered sphingolipid biosynthetic flux and lipoprotein trafficking contribute to trans-fat-induced

atherosclerosis, Cell Metabolism (2024), https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.10.016

[2]https://www.salk.edu/zh-CN/news-release/cholesterol-is-not-the-only-lipid-involved-in-trans-fat-driven-cardiovascular-disease/

本文作者丨代丝雨