【Cell子刊】首都医科大学张晨团队：揭示微生物群如何助力抗击阿尔茨海默病

【导读】阿尔茨海默病（AD）是一种普遍存在的神经退行性疾病，迫切需要新的预防和治疗方法。在这项研究中，团队阐明了肠道-微生物组-大脑轴，为实现这一目标提供了可行的视角。

2024年11月6日，首都医科大学张晨团队在期刊《Cell Metabolism》上发表了题为“Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer’s disease pathology via suppressing ferroptosis”的研究论文。这项研究确定了调节AD病理的B.ovatus触发的途径，并表明使用单一肠道微生物群、代谢物或小分子化合物，可能补充当前AD的预防和治疗方法。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00402-9

关于阿尔茨海默病

01

阿尔茨海默病（AD）是一种无法治愈的神经退行性疾病，是老年人痴呆的主要形式，其特征是进行性认知障碍和认知功能下降，逐渐阻止患者进行日常活动。关于AD病理学最广泛接受的假设，是淀粉样蛋白级联假说。它假设大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的产生和清除之间的不平衡，是最终导致神经元退化和痴呆发展的初始触发因素。因此，从大脑中去除聚集的Aβ，是一种主要的治疗策略，并且Aβ靶向疗法（例如，主动和被动免疫，以及分泌酶抑制剂）对散发性AD的影响，已得到广泛测试。

在这篇文章中，团队研究了肠道菌群与AD进展之间的相关性，并建立了肠道-微生物组-脑轴调节AD症状。采用AD小鼠模型，团队观察到肠道微生物群组成的变化与AD病理发展之间，存在显著相关性。梭状芽胞杆菌的扩增和拟杆菌的丢失，是该模型中与Aβ负荷相关的关键特征。与健康对照相比，AD个体粪便中拟杆菌属的丰度降低，血清中LPC的表达降低。这些发现表明，卵形芽孢杆菌和LPC干预，有望成为AD的潜在治疗途径。

图形摘要

微生物诱导的LPC水平恢复，改善了AD病理

02

与未治疗的AD模型小鼠相比，LPC处理的5xFAD小鼠海马区域的Aβ噬菌斑载量显著降低。此外，与未处理的 AD 模型小鼠相比，LPC 处理的25日龄断奶、4.5个月和12.5个月大的5xFAD小鼠表现出Aβ聚集显著减少，类似于在卵形芽孢杆菌处理的不同年龄的5xFAD小鼠中观察到的情况。这些发现表明，LPC在AD模型小鼠中具有保护作用。

与未治疗的AD小鼠相比，LPC处理的5xFAD小鼠的性能显著改善，表明LPC显著挽救了5xFAD小鼠的认知功能。与未处理的5xFAD小鼠相比，LPC处理的6个月大5xFAD小鼠中LTP的降低，显示出显著改善；并且，LPC 处理阻止了5xFAD小鼠中RRP大小和PSD厚度的减小。此外，LPC处理的小鼠，表现出LAMP1阳性、营养不良和神经突的数量减少，表明神经元变性缺陷减轻。

LPC治疗导致Iba1和GFAP水平较低，表明LPC治疗减少了5xFAD小鼠的神经胶质增生。此外，髓鞘厚度增加，表明LPC治疗抑制了髓鞘变性。这些结果表明，微生物群产生的代谢物（如LPC）对于减少淀粉样蛋白沉积至关重要，从而改善突触功能障碍和神经胶质增生，同时促进AD小鼠模型中的髓鞘形成和修复。

血清中的LPC与肠道微生物的丰度相关，并减轻AD病理

肠道菌群与临床AD

03

为了阐明人类肠道微生物群和LPC水平的变化，团队收集了AD个体和年龄匹配的对照供体的粪便和血清样本。在门和属水平上，团队发现AD个体粪便样本中拟杆菌门的丰度降低，而厚壁菌门和梭菌门的丰度在AD中略有升高。在健康对照供体中，卵形芽孢杆菌在粪便样本中的丰度最高。随后，团队对AD个体和年龄匹配的对照供体的血清样本，进行了脂质组学分析。在代谢物方面，AD个体血清中的LPC浓度显著降低。

AD患者的卵形芽孢杆菌和LPC水平降低

总结

04

1. 微生物群与AD进展：AD模型小鼠肠道中，拟杆菌属的定植和活性丧失，以及梭菌丰度的增加，共同导致AD的进展。

2. LPC与AD的关系：LPC是PC（磷脂酰胆碱）的代谢物，通过肠道菌群降解成LPC后能被运送到大脑，对AD患者缺乏PC和LPC的情况有改善作用。

3. 短链脂肪酸（SCFA）与AD：SCFA可能参与调节tau介导的神经退行性变，与SCFA产生相关的细菌，在AD模型小鼠的肠道微生物群的相对丰度增加。

4. AD调节机制：研究确定了一种依赖于拟杆菌门-LPC-GPR119-铁死亡信号轴的AD调节机制。

5. LPC对AD病理学的影响：LPC的给药不仅可以改善Aβ积累，还可以减轻突触功能障碍、胶质增生和髓鞘变性，这些效果是通过调节铁死亡信号通路实现的。

6. 铁死亡与AD：LPC可能主要通过调节铁死亡在AD小鼠模型中发挥作用，但铁死亡是否为Aβ沉积的主要原因尚不明确。

7. GPR119激动剂的应用：GPR119激动剂在治疗2型糖尿病（T2DM）中被广泛研究，并被发现可以有效缓解AD症状，显示出治疗AD的变革潜力。

参考资料：

1.Blennow, K. ∙ de Leon, M.J. ∙ Zetterberg, H.

Alzheimer’s disease

Lancet. 2006; 368:387-403

2.Panza, F. ∙ Lozupone, M. ∙ Logroscino, G. ...

A critical appraisal of amyloid-beta-targeting therapies for Alzheimer disease

Nat. Rev. Neurol. 2019; 15:73-88

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