Science：耗时十年，人类剪接体图谱首次发表

来源：生物通

西班牙基因组调控中心的科学家们近日首次绘制出人类剪接体（spliceosome）的图谱，这是每个细胞中最复杂的分子机器。这项工作耗费十多年时间才完成，研究成果于2024年10月31日发表在《Science》杂志上。

剪接体对DNA转录而来的遗传信息进行编辑，让细胞能够从单个基因产生不同版本的蛋白质。绝大多数的人类基因（> 90%）都是由剪接体编辑的。这一过程中的错误与一系列疾病有关，包括大多数类型的癌症、神经退行性疾病和遗传性疾病。

然而，剪接体涉及到大量组分，功能相当复杂，意味着它在人类生物学中仍是一个难以捉摸的未知领域。这份图谱显示，剪接体各个组分的功能远比之前想象的更专业。这一发现有望带来效果更好、副作用更少的疗法。

基因组调控中心的Juan Valcárcel教授将剪接体中的每个组分比喻成灵活的凿子，细胞可利用这些凿子来雕刻遗传信息，其精确度堪比古代的大理石雕刻大师。“通过确切地了解每个组分的作用，我们可以找到全新的角度来应对各种疾病。” 他是这篇论文的共同通讯作者。

人体内最复杂的分子机器

尽管人类大约有2万个蛋白质编码基因，但通过剪接可以产生至少五倍数量的蛋白质。据估计，人类可以产生超过10万种不同的蛋白质。

剪接体由150种不同的蛋白质和5种小RNA分子组成，不过直到现在，人们还不完全了解其众多组分的具体作用。研究团队逐一改变了人类癌细胞中305个剪接体相关基因的表达，观察其对整个基因组剪接的影响。

研究发现，剪接体的各个不同组分具有独特的调控功能。最重要的是，他们发现剪接体核心内的蛋白质不只是无所事事的辅助人员，它们决定遗传信息如何处理，并最终影响人类蛋白质的多样性。

例如，一个组分选择要切除哪个RNA片段。另一种组分确保在RNA序列的正确位置进行切割，还有一种组分则充当监护人或安保人员，防止其他组分过早地发挥作用，以免在剪接完成之前破坏模板。

研究人员认为，这个过程就像电影或电视的后期制作场景，从DNA中转录的基因信息像原始素材一样被组装起来。

共同通讯作者Malgorzata Rogalska博士说：“这就像有数十名剪辑师在审阅素材，并迅速决定某个场景是否被剪辑进去。这种专业化水平就像好莱坞大片，但有一个意想不到的转折。任何一个参与人员都可以介入、负责并主导方向。这种动态产生了不同版本的电影。”

癌症的致命弱点

这项研究的重要发现之一是剪接体是高度关联的，破坏其中一个组分会对整个网络产生广泛的连锁反应。

例如，研究人员操纵了剪接体组分SF3B1，已知它在许多癌症中发生突变，包括黑色素瘤、白血病和乳腺癌。SF3B1也是抗癌药物的靶点之一，但现在还不清楚其确切的作用机制。

研究发现，改变癌细胞中SF3B1的表达会引发一连串的事件，影响细胞内1/3的剪接网络，并造成连锁反应，使细胞失去生长能力。

这一发现大有前景，因为传统疗法，如那些针对DNA突变的疗法，往往会导致癌细胞产生耐药性。癌症的适应方式之一是重新安排它们的剪接机制。以剪接为靶点可以将病变细胞推向一个临界点，在无法补偿后只能自我毁灭。

Remix Therapeutics公司的首席技术官Dom Reynolds表示：“这项开创性的研究阐明了剪接体各组分之间复杂的相互作用，揭示了剪接体的机制和调控功能。这些发现不仅增进了我们对剪接体功能的了解，还为靶向RNA加工以治疗剪接失调相关疾病提供了潜在机会。”这家公司与西班牙基因组调控中心合作开展了这项研究。

让剪接疗法成为主流

除了癌症，还有许多其他疾病是由剪接错误产生的错误RNA分子引起的。有了剪接体的详细图谱，研究人员现在可以准确定位患者细胞中剪接错误发生的位置。

“我们希望这能成为研究界的宝贵资源，”Valcárcel博士说。“纠正剪接错误的药物已经彻底改变了脊髓性肌萎缩症等罕见疾病的治疗。这一图谱可以将这一成功经验扩展到其他疾病，并使这些治疗方法成为主流。”

“目前的剪接疗法主要是针对罕见病，但它们只是冰山一角。未来，我们有望在转录水平上解决疾病问题，开发改善疾病的药物，而不仅仅是对症下药。我们开发的图谱为全新的治疗方法铺平了道路。这只是时间问题，”Rogalska博士总结道。

参考文献

Transcriptome-wide splicing network reveals specialized regulatory functions of the core spliceosome

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