乏力纳差，肝功异常！原因竟然是系统性红斑狼疮

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这个病例要警惕！

撰文：林互涵 吕雪冰福建中医药大学在读研究生

审阅：俞烜华 福建省人民医院风湿病科

病例情况

患者，陈某某，女，75岁，主诉：“乏力2月余”于2024-07-25入住我科。

■现病史：

患者2月余前出现乏力，伴食欲减退、进食油腻时恶心欲呕，口干，进食干性食物需水配服，眼干，消瘦、偶有皮肤瘙痒、上腹部不适，遂就诊于我院门诊，查“生化全套：谷草转氨酶（AST）：1379.60U/L↑↑，乳酸脱氢酶：487.30U/L↑↑，总胆红素：41.6umoL/L↑↑，直接胆红素：31. 6umol/L↑↑，谷丙转氨酶（ALT）1045.10U/L↑↑”，转诊我院消化科住院治疗，查"ANA（荧光1:110）:核均质＋胞浆颗粒型阳性↑，ANA（荧光1:320)：核均质+胞浆颗粒型阳性↑，ANA（荧光1:1000）：核均质型阳性↑，ANA（荧光1:1000)：核均质型阳性↑，抗核小体抗体：27.00阳性，ds-DNA:6.249s/CO阳性；免疫球蛋白IgG:43.30g/L↑，白细胞计数（WBC）：3.2*109/L，”，请我科会诊后考虑“结缔组织病（系统性红斑狼疮倾向）”，建议予"甲波尼龙20mg qd、羟氯喹0.1mg bid、白芍总苷0.6 bid”，患者表示拒绝，暂予“多烯磷脂酰胆碱注射液、甘草酸单铵半胱氨酸、谷胱甘肽保肝降酶”等治疗，症状缓解后出院。出院后规律服药，今复查“肝功能示谷草转氨酶：412.2U/g↑↑，总蛋白：99.1g/L↑、白蛋白36.5g/L↓、球蛋白：62.6g/L↑↑，白球比例（A/G）:0.58↓，总胆汁酸：29.50umol/L↑，谷氨酰转肽酶：108.7U/L↑，碱性磷酸酶，143.3U/L↑，胆碱酯酶：4874U/L↓，谷丙转氨酶：343.9U/L↑↑，前白蛋白：114.57mg/L↓，”为求进一步诊疗转诊我科，门诊拟“结缔组织病”收住入院。自发病来，精神欠佳，胃纳一般，夜寐稍欠，二便正常，自诉近半年体重下降7kg，辰下：乏力、口干、眼干、活动后多汗，四肢皮肤瘙痒。

■既往史：

高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病病史。

■辅助检查：

抗核提取物抗体（ENA谱）测定+抗核抗体（ANA）测定：ANA（荧光1:100）：核均质+胞浆颗粒型阳性↑，ANA（荧光1:320）：核均质+胞浆颗粒型阳性↑，ANA（荧光1:1000）：核均质型阳性↑，ANA（荧光>1:1000）：核均质型阳性↑，抗核小体抗体：26.00阳性，余正常。

抗双链DNA测定（ELISA测定）：(2024-07-25) ds-DNA：6.614S/CO阳性。

体液免疫检查：(2024-07-25) 免疫球蛋白IgG：42.60g/L↑，补体C4：0.08g/L↓。

C反应蛋白：3.12mg/L↑，红细胞沉降率测定（ESR）：70mm/h↑。

类风湿因子（RF）：阴性。

生化全套检查：AST：287.3U/L↑↑，总蛋白：93.4g/L↑，白蛋白：34.4g/L↓，球蛋白：59.0g/L↑↑，白球比例（A/G）：0.58↓，谷氨酰转肽酶：101.8U/L↑，ALT：282.6U/L↑↑，高密度脂蛋白：0.96mmol/L↓，低密度脂蛋白：1.93mmol/L↓，载脂蛋白A：1.03g/L↓，载脂蛋白B：0.70g/L↓，CA199：78.26U/ml↑。

戊型肝炎抗体测定＋甲型肝炎抗体测定：抗HEV-IgG：5.388S/CO阳性，余正常。

丙型肝炎抗体测定＋乙肝两对半：乙肝表面抗原阴性，乙肝表面抗体（定量）：20.71mIU/ml阳性，乙肝病毒核心抗体：阳性，余正常。

自身免疫性肝病抗体：抗核抗体检测：+1:160，余正常。

CA-199＋甲胎蛋白＋血清CEA＋甲功三项：CA199:119.80U/ml ↑，余正常。

肝纤维化检查：透明质酸：312.79ng/ml↑，Ⅳ型胶原IV.C：216.92ng/ml↑，III前胶原氨端肽：37.16ng/mL↑。

■全腹部MRI平扫+增强（2024-06-19）:

1．肝实质信号欠均质伴动脉期多发小斑片样异常强化，格林森鞘增厚伴强化，考虑肝脏炎性病变可能；肝周少量积液，胆囊壁水肿，请结合临床及相关检查，建议随访复查。

2. 胆道系统水成像（MRCP）示：肝内胆管管壁稍增厚、管腔稍变窄，请结合临床。3．扫及右肾囊肿。

主要诊断：

1、系统性红斑狼疮

2、肝功能检查的异常结果：狼疮性肝炎？自身免疫性肝病？药物性肝损害？

3、高血压病3级（极高危）

4、冠状动脉粥样硬化性心脏病

5、高脂血症

➤治疗：

入院后予甲泼尼龙静滴抗炎、抑制免疫，羟氯喹、白芍总苷调节免疫，复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽保肝降酶，预防骨质疏松，抑酸保护胃黏膜等治疗。

➤疗效：

2周后复查生化全套检查（2024-08-07）：AST：24.7U/L，总蛋白：78.9g/L，白蛋白：39.9g/L，球蛋白：39.0g/L↑↑，白球比例（A/G）：1.02↓，ALT：24.2U/L。

体液免疫检查（2024-08-07） 免疫球蛋白IgG：26.9g/L↑，补体C4：0.14g/L。

C反应蛋白：3.12mg/L↑，ESR：27mm/h↑。

病例讨论

系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，可以影响多个器官和系统，常见于育龄期女性，但老年SLE也并不罕见。文献报道老年SLE主要特点包括首发症状为不典型的乏力、体重下降、关节痛等非特异性临床表现，易误诊为类风湿关节炎、过敏性皮炎等疾病，且间质性肺炎、浆膜炎、继发性干燥综合征发生率高，易出现血小板减少、贫血等，因此在临床上容易被忽视[1]。

肝脏具有诱导免疫耐受的作用， 是免疫介导性损伤的靶器官之一， 狼疮性肝损伤是SLE的常见并发症之一，但其临床表现往往不典型，通常是轻微和非特异性的。多数狼疮性肝损伤患者无明显临床症状， 或仅有轻至中度的全身乏力、恶心呕吐、肝区疼痛、肝脏增大、腹痛、纳差、腹胀、腹泻、黄疸等临床表现，大多无皮疹、关节痛、脱发、口腔溃疡等典型SLE表现，容易被误诊或漏诊[2]。

诊断：

本例患者为老年女性，以乏力、体重下降为首发症状，符合老年SLE临床特点，结合2019年EULAR/ACR系统性红斑狼疮分类标准：

表1：2019年EULAR/ACR分类标准

该患者ANA（荧光>1:1000），且符合如下3条标准

• 白细胞减少 3分

• C4补体下降 3分

• 抗ds-DNA抗体阳性 6分

总得分12分＞10分。故可诊断SLE。

文献报道约有22.5%SLE患者会出现肝功能异常[3]。有研究认为SLE患者出现肝功能异常的原因主要有三种情况：

（1）SLE疾病本身致肝脏受累，又称狼疮性肝炎[4]；

（2）SLE患者合并非自身免疫相关肝脏疾病，如药物、病毒、酒精相关肝病等；

（3）重叠综合症，SLE患者合并自身免疫性肝病，如自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）等。

狼疮性肝炎的定义：病程中出现肝功能异常（或黄疸）或肝脏形态异常。肝功能异常的标准：ALT＞40U/L，AST＞40U/L，总胆红素（TBIL）＞25.6μmol/L，A/G倒置，乳酸脱氢酶（LDH）＞300U/Ｌ，碱性磷酸酶（AKP）＞120Ｕ/Ｌ，γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）＞50Ｕ/Ｌ，患者至少存在以上中２项，且至少重复２次检查均为异常。肝脏形态异常的标准：B超、体检均发现肝缘至少达肋下2cm以上，且B超提示肝内回声欠均匀、结构异常。凡符合上述条件且已排除病毒性肝炎、药物反应、乙醇中毒、溶血性贫血、转移性肿瘤及肌肉病变等各种因素的患者，可诊断为狼疮性肝炎[5]。

有研究表明SLE本身可因血管炎引起肝脏损害，可能与其引起的局部免疫复合物及补体沉积有关。方翔等[6]在对SLE肝损伤的致病机制相关研究中提到SLE产生的大量IgG免疫复合物沉积肝脏是导致肝炎的主要因素，同时介导了NK细胞及巨噬细胞的参与。杨俊芳等[7]研究提示SLE肝损伤多为初发患者一过性ALT、AST升高，有明显低补体血症，存在多种自身抗体，并发其他自身免疫性疾病比率低，病理无特征性改变，激素治疗有效。

结合本例患者为初发SLE患者，基本符合狼疮性肝炎定义，IgG升高，补体C4降低，经激素治疗2周后ALT、AST均降至正常水平，故考虑该患者狼疮性肝炎可能性大。

自身免疫性肝炎（AIH）通常表现为慢性肝脏炎症，以女性多发，临床表现以消化系统为主，以ALT、AST升高，高球蛋白血症及IgG升高为主要特征，存在多种自身抗体，伴发其他自身免疫性疾病比率高，病理有特征性改变，对激素及免疫抑制剂有效，病情呈波动性变化[7]。结合1999年AIH综合诊断积分系统，患者符合1）女性，2分；2）ALP:AST＜1.5，2分；3）IgG：正常值＞2 ，3分；4）ANA＞1：80，3分；5）肝炎病毒指标阴性，3分；总得分13分，在10-15分之间，故可能为AIH，但该患者自身免疫性肝病抗体均阴性，故考虑原发性自身免疫性肝病可能性小。

表2：自身免疫性肝炎综合诊断积分系统（1999年）

本例SLE患者肝功能损伤的原因，考虑激素治疗后患者ALT、AST均恢复正常，故狼疮性肝炎可能性大，不排除SLE合并AIH可能，必要时进一步完善肝活检+病理明确诊断。

鉴别：

药物性肝炎（DILI）是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理的药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤[8]。与药物已知的肝毒性、停药时间相关。该患者发现肝功能异常后，无可疑肝毒性药物，且服用保肝药后仍见ALT、AST异常，故不考虑药物性肝炎。

病毒性肝炎是一组由不同类型的肝炎病毒引起的肝脏疾病，包括甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒。这些病毒通过不同的途径传播，导致肝脏炎症和损伤，严重时可发展为肝硬化或肝癌。根据患者病历资料，乙肝表面抗原、甲肝、丙肝抗体阴性，抗HEV-IgG阳性，虽提示患者既往有戊肝感染病史，但考虑抗HEV-IgM阴性，故当前肝功能异常与戊肝感染相关可能性小。

治疗：

狼疮性肝炎主要依赖于控制原发病，激素和免疫抑制剂则是首选药物，通常随着原发病的控制，患者肝酶水平有明显下降。王利明[9]研究发现白芍总苷片联合糖皮质激素治疗对SLE肝损害能有效恢复肝功能指标和免疫学指标情况，缓解临床症状。汪元富等[5]提出狼疮性肝炎应采用糖皮质激素联合保肝降酶治疗，对于伴肾损伤、血管炎、肝酶指标过高的严重患者，应选用糖皮质激素冲击，必要时加用环磷酰胺（CTX）等免疫抑制剂治疗。

本例患者SLE、狼疮性肝炎可能性大，没有合并肾脏损伤、血管炎等，故使用甲泼尼龙、羟氯喹、白芍总苷联合使用复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽保肝降酶治疗后患者转氨酶短期内降至正常水平，取得不错疗效，后激素逐渐减量，目前门诊随诊中。

总结

SLE患者中肝功能异常较为常见，狼疮性肝炎是SLE一个重要并发症，其病理学特征和临床表现具有一定的复杂性和多样性。早期诊断和及时有效的治疗对于改善患者的预后至关重要。

当出现乏力、纳差，肝功能检查异常，尤其是老年人，应及时检测病毒性肝炎及免疫学等指标，在排除病毒性肝炎、药物、酒精等病因后，即使患者无典型SLE表现，仍需考虑SLE或自身免疫性肝病导致肝损害可能，必要时完善肝活检明确诊断，避免误诊、漏诊。

值得注意的是，治疗SLE的常用药物如羟氯喹及免疫抑制剂也可能导致肝功能异常，因此，在SLE及狼疮性肝炎治疗过程中，若出现转氨酶升高反复，此时需全面评估病情，明确是SLE活动还是药物性肝损害导致，及时调整治疗方案，是SLE治疗过程中一个较大的挑战。

参考文献：

‍[1] 田玉，杨玉淑，丁萌，等. 老年系统性红斑狼疮的临床特征及诊疗[J]. 中国老年学杂志. 2022， 42(09): 2187-2190.

[2] 刘茂萍，唐琳. 系统性红斑狼疮患者的肝脏受累研究进展[J]. 临床医学进展. 2024(14(1)): 1228-1235.

[3] 朱材忠，李倩，韩坤元，等. 系统性红斑狼疮相关性肝损害研究[J]. 武警医学院学报. 2010， 19(07): 535-537.

[4]洪登校. 初发系统性红斑狼疮肝脏损害的临床特点、治疗及随访分析[D].蚌埠医学院，2024.

[5] 汪元富，钱孝先. 狼疮性肝炎的诊治进展[J]. 国际消化病杂志. 2012， 32(05): 267-269.

[6] 方翔. 系统性红斑狼疮病人肝脏损伤的机制探究及其靶向治疗初探[D]. 南京医科大学， 2018.

[7]杨俊芳，徐芸.自身免疫性肝炎与系统性红斑狼疮性肝损伤临床特征对比[J].胃肠病学和肝病学杂志，2009，18(04):366-368.

[8] 马世武，刘成海，刘晓琰，等. 中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）[J]. 胃肠病学. 2023， 28(07): 397-431.

[9] 王利明. 观察白芍总苷片联合糖皮质激素治疗系统性红斑狼疮肝损害的肝功能改变结果[J]. 中医临床研究. 2021， 13(14): 66-68.

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本文来源丨医学界风湿免疫频道

本文审阅丨俞烜华 福建省人民医院风湿病科

责任编辑丨舒豪

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