“一站式解决”：全面调节免疫紊乱，抗IL-6R疗法突破NMOSD共病困局

*仅供医学专业人士阅读参考

面对NMOSD合并其他自身免疫性疾病，抓住核心机制成为治疗关键。

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）是一种罕见的以T/B细胞介导的中枢神经系统炎症性疾病，主要累及视神经和脊髓。该病好发于青壮年，女性居多，临床上多以严重的视神经炎和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎为主要临床特征，复发率及致残率高[1]。

NMOSD常合并其他自身免疫疾病，例如干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）、重症肌无力（myasthenia gravis, MG）等，其中以合并SS最为常见，约占2%~30%[2]。合并自身免疫疾病使得NMOSD患者的病程复杂化，治疗和管理也更具挑战性。深入探讨NMOSD合并SS的临床特征和治疗反应对于改善此类患者预后具有重要意义。本期小编将分享一例NMOSD合并SS患者的诊疗经过，该患者急性脊髓炎症状表现突出，启动IL-6受体抑制剂预防复发后双下肢无力症状进一步得到改善，扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）评分从7.5分降至3分，实现独立行走1000米以上，同时成功实现激素停用。

病例介绍

患者女，47岁。既往有眼干、口干三年，未予特殊诊治。

2021年4月，患者无明显诱因出现右眼视力下降，近乎失明，当地医院诊断为“视神经炎”，给予激素治疗后仍仅有光感。2022年9月，患者数天内先后出现右下肢及左下肢无力，伴双下肢麻木，头颅MRI检查未见明显异常，未予特殊治疗，后症状逐渐自行缓解，遗留有右下肢麻木。

2024年3月，患者再次出现双下肢麻木，进行性加重，3天后出现双下肢无力，右下肢更显著，行走不能，伴前胸后背麻木、紧箍感，同时出现便秘及排尿困难。4天后患者前往医院就诊。查体示患者右眼视力已降至0.1以下，右下肢肌力降至2级，左下肢肌力降至4级，双下肢肌张力增高、腱反射亢进，病理征阳性，双侧剑突水平以下痛觉减退。EDSS评分为7.5分（其中行走能力评分为11分，视觉功能评分为3分，锥体功能评分为3分，感觉功能评分为3分，直肠和膀胱功能评分为2分）。

图1 颈椎MRI T2及压脂像示C7-T3水平高信号影

图2 视神经MRI T2压脂像示右侧视神经高信号影

图3 头MRI未见明显异常

完善实验室检查，生化检测示血Na+129.8mmol/L（正常范围为137-147mmol/L），提示低钠血症；免疫学指标检测示血清IgG 22.1g/L（正常范围为8.6-17.4g/L），CD19+B淋巴细胞亚群%为48.21%（正常范围为5%-18%），血清AQP4抗体检测呈阳性（滴度1:100），同时血清抗核抗体（ANA）滴度1:320，抗SS-A 60抗体与抗SS-A 52抗体的水平均显著升高，超过400 RU/mL（正常范围为0-20 RU/mL）。唾液腺超声（salivary gland ultrasonography , SGU）检查显示患者双侧腮腺SGU评分3分，双侧颌下腺SGU评分3分（SGU评分系统按0~4分进行分级，≥2分为阳性）。

患者确诊为AQP4抗体阳性NMOSD合并SS，治疗上针对NMOSD予以激素冲击治疗，逐渐减量，同时进行2次血浆置换。治疗后患者左下肢肌力恢复至5级，右下肢肌力达4级，EDSS评分降至6.0分。为预防复发并进一步改善症状，出院后予以IL-6受体抑制剂进行治疗。

2024年5月15日，患者接受IL-6受体抑制剂首剂治疗。2024年8月15日复诊，患者双下肢无力症状进一步减轻，右下肢远端肌力达4+级，右下肢近端及其他肢体肌力达5级，可独立行走1000米以上。EDSS评分降至3.0分，血清IgG降至17.4g/L，CD19+B淋巴细胞亚群%为12.41%，均已恢复至正常范围，颈椎MRI示脊髓病灶范围较前明显缩小。接受IL-6受体抑制剂治疗期间未出现不良反应，激素重叠口服3月后顺利停用。

图4 2024年8月复查颈椎MRI示C7-T3水平高信号影较前明显缩小

病例讨论

本病例描述了一例47岁NMOSD合并SS女性患者的诊治经过，患者首次发作表现为严重的右侧视神经炎，经激素治疗后右眼仍仅有光感；第2次发作表现为脊髓炎，缓解后遗留有肢体麻木症状；第3次发作时脊髓炎症状表现更为显著，结合患者症状及体征、血清AQP4抗体检测结果、视神经及颈椎MRI影像学结果，患者最终确诊为AQP4抗体阳性的NMOSD。同时患者既往有眼干、口干症状，本次完善相关检测示抗核抗体（ANA）、抗SS-A 60抗体、抗SS-A 52抗体均为阳性，结合唾液腺超声结果，最终确诊干燥综合征。在急性期予以激素冲击及血浆置换治疗，出院后继续给予IL-6受体抑制剂，患者运动障碍症状明显缓解，EDSS显著降低，免疫相关指标逐步恢复正常。

近年来研究发现，NMOSD患者病程中常伴发自身免疫性疾病，SS是其中较为常见的一种。在NMOSD患者中女性患者更易并发SS，且合并SS的NMOSD（NMOSD-SS）女性患者病情严重，更容易复发，多因素分析表明治疗前EDSS评分高是NMOSD-SS复发的独立影响因素[3]。本例患者在第3次发作时表现为明显的运动障碍、感觉障碍及尿便障碍，脊髓受累明显，EDSS评分高达7.5分，致残率极高，因此应予以积极手段预防复发，而有效预防疾病复发、改善临床症状应从疾病机制入手。

干燥综合征是一种以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病，组织学特征是大量的淋巴细胞浸润于唾液和泪腺，主要浸润细胞为T细胞和B细胞。B细胞的过度活化以及Th1、Th17、滤泡辅助性T细胞（Tfh）等效应T细胞在SS的发展中均起到重要促进作用[4]。NMOSD也是一种由T/B细胞介导的中枢神经系统炎症性疾病，两种疾病均存在免疫系统异常活化和明显的炎症反应。因此调节异常活化的免疫系统、抑制炎症反应成为两种疾病共存时的重要治疗策略。

在NMOSD中，星型胶质细胞、记忆B细胞、Th17细胞、嗜酸性粒细胞、单核/巨噬细胞等均可分泌IL-6，IL-6可促进CD4+T细胞向辅助性T细胞17（Th17）分化，打破Th17/Treg平衡，同时IL-6还能提高浆母细胞的存活比例，并促使其分泌AQP4抗体；IL-6还可攻击血脑屏障，破坏血脑屏障完整性，使自身抗体、免疫细胞以及细胞因子进入CNS；在非特异性免疫中IL-6还可招募炎性细胞聚集浸润，进一步造成星形胶质细胞受损，继发导致脱髓鞘与组织损伤[5]。在SS中，有研究发现从SS患者中获得的培养唾液腺上皮细胞上清液中IL-6水平升高，进一步研究表明IL-6可通过调节Treg/Th17平衡、促进B细胞的存活、成熟和分化在维持和延续SS慢性炎症中起到重要作用[6,7]。

综上可知，靶向IL-6信号通路或为治疗NMOSD合并SS的关键策略，此前也有病例报道显示了IL-6R抑制剂在难治性NMOSD合并SS患者中的良好疗效[8]。本例患者以脊髓炎为突出表现，患者应用抗IL-6R疗法后脊髓炎相关运动障碍症状明显缓解，提示IL-6信号通路在NMOSD相关脊髓炎发病机制中具备重要作用。今年刚刚结束的ECTRIMS大会上，一项动物研究结果表明抗IL-6R抗体可减轻AQP4肽免疫小鼠的脊髓炎严重程度，可调节脊髓免疫细胞水平，且不影响脾细胞水平[9]。

另一项来自日本的多中心真实世界研究SAkuraBeyond显示，IL-6受体抑制剂治疗26周，AQP4抗体阳性NMOSD患者无复发率可达96.6%，并且90%以上基线联合激素患者减量至15mg以下，70%以上减至10mg以下[10]，此前已公布的SAkura系列研究（SAkuraSky、SAkuraStar、SAkuraMoon）结果显示，IL-6受体抑制剂联合其他基线免疫抑制剂治疗48周时，无复发率可达92%，开放标签扩展期时患者接受IL-6受体抑制剂治疗的最长时间超过9年，91%的患者（95%CI, 83%-95%）无严重复发[注：严重复发被定义为复发后的首次评估相比复发前的最后一次评估EDSS评分增加≥2分]，83%（95%CI, 74%-90%）无持续EDSS恶化[11-13]，证实了抗IL-6R疗法对于调节免疫紊乱、高效预防复发、助力激素减量的能力。因此本例患者在接受了激素冲击及血浆置换治疗后，应用IL-6R抑制剂IL-6受体抑制剂以预防复发，并进一步改善症状，规律治疗3个月后，患者双下肢无力症状进一步减轻，可行走1000米以上，EDSS降至3分，血清IgG、CD19+B淋巴细胞亚群比例等免疫指标均恢复正常，脊髓病灶明显缩小，激素成功减量至停用。

专家述评

NMOSD患者常常可检测到自身抗体或者合并有自身免疫疾病，SS是这些患者中最常并发的自身免疫性疾病。临床上NMOSD合并SS患者复发频率较高、致残风险大且预后较差，因此其诊断与管理具有一定的挑战性。早期及时诊断有助于改善这类患者的长期预后。

与单纯的NMOSD相比，NMOSD合并SS患者颈髓更易受累，既往国内研究发现，NMOSD合并系统性自身免疫性疾病时，其脊髓受累节段数多于不合并自身免疫性疾病的NMOSD[14]。本例患者脊髓受累节段相对较长，运动障碍、感觉障碍及尿便障碍等脊髓炎症状表现突出，经IL-6受体抑制剂治疗后，EDSS评分显著降低，脊髓病灶范围明显缩小，期间未出现其他新发症状及不良反应。该例患者的治疗结果有力支持了IL-6受体抑制剂可作为NMOSD合并SS患者的兼具高效与安全性的治疗选择。

*IL-6受体抑制剂已获批NMOSD适应症

专家简介

钟镝 教授

• 哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科一病房主任，主任医师、教授、博士生导师

• 中国神经科学学会神经病学基础与临床分会委员

• 黑龙江省医学会神经病学分会副主任委员

• 黑龙江省医师协会神经内科医师分会副主任委员

• 黑龙江省罕见病质控中心副主任

• 中华神经科杂志审稿专家

• 中风及神经疾病杂志编委

• 主持国自然2项，发表SIC文章30余篇，副主编教材2部，主要研究方向神经免疫、脑血管病、周围神经病

专家简介

陈洪苹 副主任医师

• 哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科副主任医师，博士

• 从事脑血管病及神经免疫研究，现任中国卒中学会第二届青年理事会理事、中国老年医学学会脑血管病分会委员、黑龙江省医师协会神经内科分会委员

• 获省科学技术奖二等奖2项，省医药卫生科学技术奖一等奖1项，省医疗卫生新技术应用奖一等奖1项

• 参编专著1部（人卫出版社），参与多项国家级课题，发表SCI论文及核心期刊论文多篇，参与多项国际、国内大型临床研究

参考文献：

[1]黄德晖,吴卫平,胡学强.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(06):423-436.

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[3]裴文迪, 廖浩, 黄宇, 等. 干燥综合征合并视神经脊髓炎谱系疾病临床特点和复发影响因素分析[J]. 重庆医学, 2019,48(4):591-596.

[4]刘素英, 张永锋. 原发性干燥综合征发病机制进展[J]. 中华临床免疫和变态反应杂志, 2023,17(03):295-301.

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