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导读
近日，兰州大学化学化工学院/功能有机分子化学国家重点实验室谢志翔教授课题组受生源合成途径启发，巧妙利用了Lewis酸催化的串联多烯环化反应，一步高效的构建6/6/6/6四环系统包含双环[3,3,1]壬烷骨架和立体选择性控制5个手性中心（包括3个季碳手性中心），并以此为关键策略实现了DMOA-衍生真菌杂萜Berkeleyone A与Preaustinoid A的全合成。
正文
杂萜（meroterpenoid，指在生源上有部分来源于萜类）是自然界中广泛存在的一类“结构各异、数量众多、活性显著”的重要含萜天然产物。作为整个杂萜大家族的成员之一，3,5-二甲基苔色酸（简写为DMOA）与C-15法尼基焦磷酸（FPP）衍生的杂萜类化合物具有多种骨架结构和广泛的生物活性。其生源合成途径如图1所示。由路径a所衍生的berkeleyone型 (或protoaustinoid型) 天然产物均具有双环[3.3.1]壬烷骨架，包含6-7个手性中心 (其中4个为季碳手性中心)，其合成面临巨大的挑战。近年来，此类化合物的合成引起有机化学家的兴趣，先后有加州伯克利大学的Maimone教授，耶鲁大学的Newhouse教授和北京大学的黎后华教授对此类天然产物进行了全合成。
图1 ：由DMOA (7)和FPP (8)衍生的代表性杂萜
从图2的逆合成分析可以看出，该工作的关键是中间体10的合成。作者设计通过Lewis酸催化的环氧多烯环化反应一步高效构筑天然产物中的6/6/6/6四环系统包含双环[3,3,1]壬烷骨架。在这一关键转化中，利用硅烷基稳定β-硅基碳正离子(11)能有效避免C7-C8烷基移位并作为离去基团促使后续双键的形成，实现12到10的转化。而多烯环化前体12则可由化合物13通过Negishi偶联及环氧化分别引入三甲基硅烷和环氧。化合物13则可由二酮化合物14经Mander反应及烯醇的三氟甲磺酰化得到。化合物14经由反式,反式-金合欢醇（15）与二酮化合物16制备。
图2：Berkeleyone A 和 preaustinoid A的分合成分析
从商业易得的反式,反式-金合欢醇（15）出发，经与甲磺酸酯化后与二酮化合物16进行烷基化得到化合物14。化合物14经Mander反应及烯醇的三氟甲磺酰化得到化合物13。化合物13通过Negishi偶联得到三甲基硅烷化合物18，接着用两步法先与NBS在含水的溶剂中反应得到溴醇中间体随后与碳酸钾作用得到环氧化合物12。完成了串联多烯环化前体12的大量制备后，作者对串联多烯环化反应的可能性进行了尝试。经过系统的筛选反应条件，作者发现在TiCl4条件下能够以45%的产率得到预期产物10，并且伴随着少量发生O-端环化的副产物。
图3：多烯环化前体12的合成
环化产物10用TBS保护二级羟基得到化合物21，21经单晶衍射进一步确定环化产物10的结构。化合物10在Me2NCH2NMe2/Ac2O的作用下发生串联的乙酰基保护/羰基α-亚甲基化反应引入了天然产物中所有的碳原子得到关键中间体22，再经RhCl3催化的烯烃重排可得到23。随后，23经双羟基化以及Swern氧化反应完成天然产物骨架D环上的氧化态调整转化为25，经酸性条件下脱除乙酰基，即生成了天然产物Berkeleyone A。从Berkeleyone A出发，经过戴斯-马丁试剂氧化得到Preaustinoid A。
总结
作者从商业易得原料出发，分别以最长线性步骤13与14步完成了DMOA-衍生真菌杂萜Berkeleyone A与Preaustinoid A的全合成。亮点包括：(1) 该策略的关键转化受生物启发的Lewis酸催化环氧多烯环化，高效地构建目标分子中双环[3.3.1]壬烷关键中间体和七个手性中心的6/6/6/6四环骨架；（2）利用硅烷基稳定β-硅基碳正离子(11)能有效避免C7-C8烷基移位并作为离去基团促使后续双键的形成；（3）通过高氧化态的Berkeleyone A和Preaustinoid A全合成工作，为此类杂萜化合物的结构多样性研究提供了新的合成思路，有助于进一步理解其潜在生物活性。
该论文的第一作者为兰州大学化学化工学院李星毅博士研究生，谢志翔教授为唯一通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金委、甘肃省自然科学基金委的资助。
文献详情：
Total Synthesis of Berkeleyone A and Preaustinoid A through Epoxypolyene Cyclization
Xingyi Li, Zhifang Chang , Shengfu Duan , Zhixiang Xie *
Angew. Chem. Int. Ed.2024
https://doi.org/10.1002/anie.202416211
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