重磅突破！施一公团队最新Nature

　　过敏性疾病影响着工业化国家四分之一以上的人，已成为重大的公共卫生问题。IgE的高亲和Fc受体（FcεRI）主要存在于肥大细胞和嗜碱性细胞中，在过敏性疾病中起重要作用。单体IgE结合FcεRI调控肥大细胞的存活、分化和成熟。然而，潜在的分子机制仍不清楚。

　　2024年10月23日，西湖大学施一公及宿强共同通讯在Nature在线发表题为“Molecular mechanism of IgE-mediated FcεRI activation”的研究论文，该研究首次揭示了IgE介导的FcεRI激活的分子机制。

　　该研究表明，在IgE结合之前，FcεRI主要以-二聚体形式存在于人肥大细胞膜上。人类FcεRI的结构证实了二聚体的结构，每个启动子包括一个α亚基、一个β亚基和两个γ亚基。α亚基的跨膜螺旋与γ和β亚基的跨膜螺旋呈层状排列。二聚体界面是由细胞内近膜区α和γ亚基的四螺旋束介导的。嵌入跨膜结构域的胆固醇样分子可以稳定二聚体的组装。在IgE结合后，二聚体FcεRI解离成两个原蛋白，每个原蛋白与一个IgE分子结合。重要的是，这一过程引发了大鼠嗜碱性细胞中Egr1/3和Ccl2的转录激活，这可以通过抑制FcεRI二聚体到单体的转变来减弱。总的来说，该研究揭示了抗原不依赖、IgE介导的FcεRI激活的机制。

　　过敏性疾病，如过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘、食物和药物过敏，构成了近几十年来日益严峻的医疗挑战。肥大细胞和嗜碱性细胞是关键的效应因子。这些细胞表达高亲和力的IgE受体（FcεRI），可识别可溶性IgE。暴露于过敏原后，IgE结合的FcεRI发生交联，从而触发细胞活化并释放过敏介质，包括组胺、前列腺素和白三烯。立即过敏反应的特点是血管舒张，血管通透性增加，支气管收缩，全身性过敏反应。

　　FcεRI是20世纪80年代初发现的多聚体细胞表面受体。FcεRI与T细胞和B细胞受体一起属于抗原受体超家族。在人类肥大细胞和嗜碱性细胞中，FcεRI由1个α亚基、1个β亚基和2个γ亚基组成。当FcεRI与可溶性IgE和多价抗原结合时，ITAMs被Src家族酪氨酸激酶LYN磷酸化。这引发了一个快速的信号级联反应，导致预先形成的炎症介质在几分钟内释放。在这个过程中，γ亚基是主要的和不可缺少的信号成分，而β亚基放大了γ亚基产生的信号。

　　IgE介导FcεRI复合物激活的工作模型（图源自Nature）

　　IgE被认为是被动地附着在FcεRI上而不影响肥大细胞的功能。然而，最近的研究表明，在缺乏抗原的情况下，IgE介导的对肥大细胞有重要影响。例如，IgE通过稳定细胞表面的受体并阻止其内化来增加FcεRI的表达。此外，IgE在促进肥大细胞存活和活化中起着至关重要的作用。IgE介导的作用依赖于γ亚基中的ITAMs，并采用不同于抗原依赖性信号传导的途径。值得注意的是，这些IgE效应已经在不同的动物模型中得到验证，强调了它们在过敏条件下的重要性。

　　在这项研究中，作者报道了用冷冻电子显微镜（cryo-EM）在3.8 Å分辨率下的全长度FcεRI结构。通过实验分析，确定了一个功能重要的FcεRI二聚体到-单体在IgE结合上的转变。这种转变启动下游信号传导，可能有助于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的存活和激活。这一突破性发现，不仅为理解过敏性疾病的发病机制提供了新的视角，也为开发针对IgE-FcεRI相互作用的治疗策略提供了科学依据。

　　西湖大学访问人员陈梦莹（清华大学已毕业博士生）为本研究的唯一第一作者，西湖大学未来产业研究中心、生命科学学院、西湖实验室施一公教授和深圳医学科学院特聘研究员宿强（原西湖大学助理研究员）为该文章的共同通讯作者。本研究获得了科技部、国家自然科学基金委、西湖教育基金会、西湖大学未来产业研究中心和西湖实验室的相关经费支持；同时得到了西湖大学未来产业研究中心生命原理技术平台、超级计算技术平台的技术支持。