方文峰教授：2024 WCLC RET抑制剂真实世界研究带来的思考

前言

RET基因融合是非小细胞肺癌（NSCLC）重要的少见驱动基因变异类型之一，在东西方NSCLC患者中的占比均为1-2%左右[1]。随着越来越多的精准治疗药物研发问世，多个新型高选择性RET抑制剂陆续进入中国临床，填补了治疗领域的空白。在目前仍未有头对头研究比较RET抑制剂之间疗效获益的情况下，梅奥中心开展了一项不同RET抑制剂用于RET融合阳性晚期NSCLC患者的真实世界研究，并于今年WCLC大会中发布，该研究结果为RET抑制剂的临床应用提供更多参考与启示。值此之际，医脉通特邀中山大学附属肿瘤医院方文峰教授，介绍RET抑制剂的最新进展，深入探讨RET融合阳性晚期NSCLC的诊疗策略。

专家简介

方文峰 教授

• 中山大学附属肿瘤医院主任医师、教授、中肿国家重点实验室PI、博士研究生导师

• “国家高层次人才项目青年人才”

• “广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才”

• “广东省杰出青年医学人才”

• “广州市珠江科技新星”

• CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员

• CSCO鼻咽癌专业委员会委员

• 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

• 广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员

• 广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员

• 广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员

梅奥中心：一项探索RET抑制剂临床应用的真实世界研究

在今年WCLC大会上，报道了一项普拉替尼和塞普替尼用于RET融合阳性晚期NSCLC患者的真实世界研究。该研究纳入了2020年9月4日~2024年2月15日接受普拉替尼治疗的患者，以及2020年5月8日~2024年2月15日接受塞普替尼治疗的患者，旨在探索这两种RET抑制剂用于RET融合阳性晚期NSCLC患者在真实世界中的有效性，观察其在实际诊疗中的应用价值。值得注意的是，此数据虽为回顾性研究，但两药物是在两组基线特征无较大差异的情况下进行比较。疗效结果显示，数据截止时，两组的中位无进展生存（PFS）均未达到，普拉替尼的2年PFS率高达73.6%（95% CI: 56.1-96.6），而塞普替尼的2年PFS率为53.3%（95% Cl: 29.8-95.4），HR为1.12（95% Cl: 0.27-2.91），该结果为RET抑制剂在临床实践中的用药选择提供了参考依据[2]。

图1. 真实世界研究PFS分析

科学看待不同RET抑制剂临床试验数据

对于RET融合阳性晚期NSCLC，靶向治疗领域已进行了多项临床研究探索，并展现出了良好的疗效与安全性。结合既往的临床试验，ARROW研究显示，普拉替尼治疗RET融合阳性晚期NSCLC患者可实现高效缓解。其中，铂类经治患者的客观缓解率（ORR）为63.1%，中位缓解持续时间（DoR）为38.8个月，中位总生存期（OS）达44.3个月；初治患者的ORR高达80%，中位OS暂未成熟，有望进一步延长[3,4]。除临床疗效外，RET抑制剂的安全性也是临床用药关注的一个重要因素。ARROW研究显示，普拉替尼不良反应谱相对较窄，主要为血象改变，3-4级常见不良反应主要为中性粒细胞减少（33.8%）和贫血（32.4%）[5]，可预测性较强。在国内临床的肿瘤管理中，临床医生对于血象管理已有丰富的经验与药物，临床可管理性更强，因此对于此类不良反应能够进行提早预防、积极应对，避免严重不良反应的发生。

另一RET抑制剂塞普替尼的LIBRETTO-431研究探索了塞普替尼 vs. 化疗±帕博利珠单抗一线治疗RET融合阳性晚期NSCLC患者的疗效与安全性。疗效结果显示，塞普替尼 vs. 化疗±帕博利珠单抗的中位PFS为24.8个月 vs. 11.2个月，疗效获得显著改善，OS仍在随访[6]。在安全性方面，塞普替尼的3-4级不良反应主要包括肝功能异常（35%）、高血压（20%）、QT间歇延长（9%）等[6]。此外还有研究报道，塞普替尼用药期间约有7%的人群可能出现乳糜状胸腹水[7]。因此用药期间需要注意预防和管控，做到早发现早干预。

需要强调的是，这两种RET抑制剂虽各自取得了良好的疗效与安全性，但不同临床试验之间不能进行直接比较，究其原因，这两种RET抑制剂未在同一时间段入组同一临床试验，且两项临床试验入组患者的基线特征存在较大差异。具体来看，ARROW研究入组的脑转移人群占比较高，约为38%，RET KIF5B亚型约70%[8]，而LIBRETTO-431研究入组的脑转移人群约20%，RET KIF5B亚型约42-44%[6]。脑转移为预后不良因素，KIF5B为RET 变异肺癌中响应较差的亚型[9]。因此两项不同临床试验的疗效数值并不建议直接进行比较，无临床意义。

总的来看，如RET类的罕见靶点药物，通常临床试验入组人群少，且不同试验间差异较大，在未有头对头研究的情况下，对临床试验的结果进行直接比较是不科学的。在真实世界中，并非所有人群都能够达到临床试验的体力水平与基线状况。在两种治疗方案进行比较时，需科学的将目标人群放在同一基线水平上，而本次WCLC报道的真实世界研究为两种RET抑制剂的临床疗效差异提供了参考。期待未来能有更多前瞻性头对头研究进一步评估不同RET抑制剂之间的疗效与安全性，为临床决策提供更多更可靠的循证医学证据。

参考文献：（向上滑动阅览）

1. Aaron C Tan, et al. J Clin Oncol, 2022, 40: 0.

2. G. Sacchi de Camargo Correia, et al. 2024 WCLC. Abstract EP.12B.09

3. B. Besse, et al. 2022 ESMO. Abstract 1170P

4. Justin F. Gainor, et al. Lancet Oncol 2021; 22: 959‒69

5. Zhou Q, et al. 2021 WCLC. Abs MA02.02.

6. Zhou CC, et al. N Engl J Med. 2023 Oct 21.

7. Kalchiem-Dekel O, et al. J Thorac Oncol . 2022 Sep;17(9):1130-1136.

8. Justin F. Gainor, et al. 2021 ASCO. Abstract #9515

9. Shirish M. et al. Hematology/Oncology Meeting Abstracts 984P

编辑：Ari

审校：Ari

排版：Yian

执行：Aurora

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