针对IgA肾病源头！全球首款APRIL单抗公布III期临床积极结果

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2024年10月22日，大冢制药公布了sibeprenlimab用于治疗成人免疫球蛋白 A 肾病 (IgA 肾病) 的 3 期临床试验积极顶线中期数据。

该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，在约 530 名（同类中规模最大的）患有免疫球蛋白 A (IgA)肾病的成年患者中开展，旨在评估每四周皮下注射 400 mg的 sibeprenlimab 与安慰剂相比的疗效和安全性，结果显示治疗 9 个月后，使用sibeprenlimab的患者24小时尿蛋白/肌酐比值（UPCR）降低具有统计学意义和临床意义；药物安全性与之前报告的数据一致。

公司计划与 FDA 一起审查中期结果，以便提交潜在的监管申请以加速批准；该研究仍在继续，最终结果预计将于 2026 年初公布。

关于Sibeprenlimab

Sibeprenlimab（VIS649） 是一款抗增殖诱导配体（APRIL）单抗，通过结合和中和 APRIL，减少IgA和致病性半乳糖缺乏型 IgA1 (Gd-IgA1)的数量；通过减少 Gd-IgA1 的产生，sibeprenlimab 可能有助于减缓肾脏损伤和向 终末期肾病(ESKD) 进展。

该药物最初由Visterra公司开发，2018年大冢制药以约4.3亿美元的价格收购Visterra，获得sibeprenlimab以及一系列针对IgA肾病和其它肾脏疾病等适应症在内的在研产品。

该药物2期临床试验的完整结果已发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）并于2023年肾脏病学会（ASN）大会中公布，结果显示：

• 与安慰剂治疗相比，IgA肾病患者接受为期12个月的sibeprenlimab治疗后，蛋白尿状况显著减少。

• 在第12个月时，与基线相比，接受2、4和8 mg/kg剂量的sibeprenlimab及安慰剂各组患者24小时尿蛋白/肌酐比值（UPCR）的几何平均比值降幅分别为47.2%、58.8%、62.0%和20.0%。

• 接受2、4和8 mg/kg sibeprenlimab与安慰剂组患者的肾小球滤过率（eGFR）年变化分别为-2.7、+0.2、-1.5和-7.4 ml/min/1.73m2；说明使用sibeprenlimab后eGFR趋于稳定。

• 不良事件（TEAE）的发生率与安慰剂类似，随访至第16个月期间，未发现不良毒性或临床意义上的免疫抑制证据。

关于APRIL药物

APRIL是肿瘤坏死因子 (TNF) 家族中的一种细胞因子，能够促进 B 细胞存活和类别转换，产生 IgA，特别是Gd-IgA1，这种 IgA1在肾脏中形成免疫复合物。

IgA肾病患者体内APRIL会刺激到淋巴细胞，生成更多的致病性IgA；如果能阻断这一过程，那么理论上就可以从源头阻断IgA肾病。

据不完全统计，目前针对APRIL在研的药物约十余种，尚未有产品上市获批。

关于IgA肾病

免疫球蛋白A肾病（即IgA肾病/IgAN）是一种免疫复合物引起的肾小球肾炎，通常表现为血尿、蛋白尿及进展型肾衰竭。IgAN虽然被认为属罕见病，但却是全球原发性肾脏疾病的最常见原因。IgAN与肾脏炎症、血尿及蛋白尿有关。患者最终会进展为肾衰竭或终末期肾脏疾病（ESRD）；在整个疾病过程中，多达50%的患者需要进行透析或肾脏移植。

全球及中国IgAN患者人数未来预计保持相对稳定。根据弗若斯特沙利文报告，全球IgAN患者人数由2016年的887.64万人增加至2020年的926.69万人（包括中国的220万人）。预计全球IgAN患者总数将于2025年达到973.06万人（包括中国230万人），并于2030年达到1,016.52万人（包括中国237万人）。

根据艾昆玮测算，2020 年到2025 年，全球IgA 肾病治疗药物市场预计将从5.67 亿美元增至 11.96 亿美元，CAGR 达16.1%。预计到 2030 年全球 IgA肾病治疗药物市场总规模将达到数十亿美元甚至更高水平。

目前IgAN的治疗方案仍以支持治疗以及缓解症状为主，支持治疗主要以血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）控制血压以降低尿蛋白，糖皮质激素、免疫抑制剂等也被用于长期的治疗。当前治疗方案可能伴随较多的副作用，并且临床效果有限。

• Iptacopan（伊普可泮，商品名：Fabhalta）于2024年8月获FDA加速批准用于降低成人IgA肾病（IgAN）患者的蛋白尿水平；Iptacopan是一款口服、强效、选择性、小分子FB抑制剂，通过作用于补体系统C5末端通路的上游；它可能在治疗多种替代通路功能异常导致的疾病同时，不影响其它补体通路介导的对微生物入侵的免疫反应，降低患者受到感染的风险。

• Nefecon是一种布地奈德的缓释制剂，也是第一款获FDA及EMA批准上市，用于治疗IgAN的药品，通过在回肠派尔集合淋巴结处释放布地奈德进行治疗。该药物于2023年11月在国内获批，云顶新耀拥有在大中华区的开发权。

• Sparsentan是一种双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂(DEARA)，靶向阻断内皮素A受体和血管紧张素II亚型1受体通路，能够保护肾小球足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增生，并减少蛋白尿产生；它是首个获批的IgA肾病非免疫抑制疗法。

参考资料

1、公司官网

2、国信证券、华创证券

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