Cancer Discovery | 胶质母细胞瘤皮质类器官显示恶性向非恶性细胞频繁的物质转移

胶质母细胞瘤是一种具有高度侵袭性、瘤内广泛异质性且无法治愈的恶性肿瘤，目前已确认其至少具有四种主要细胞状态，包括神经祖细胞 （NPC） 样、少突胶质细胞祖细胞 （OPC） 样、星形细胞 （AC） 样和间充质 （MES） 样，这些亚群被认为在瘤内生物学中具有不同的功能贡献，比如NPC样和OPC样主要负责脑侵袭和与神经元微环境的相互作用，而AC样和MES样细胞则能与非恶性细胞在肿瘤微环境中发生通讯【1, 2】。尽管已有这些研究进展，但能忠实再现患者体内细胞状态及其与肿瘤微环境相互作用的模型仍未得以构建，针对该恶性肿瘤治疗产品的研发工作也因此受限。

近日，来自美国麻省总医院的Mario L. Suvà团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为Glioblastoma-cortical organoids recapitulate cell state heterogeneity and intercellular transfer的文章，他们构建了胶质母细胞瘤皮质类器官（GCO）并从中观察到肿瘤细胞转录物可以涉及细胞外囊泡的机制广泛转移至非恶性细胞中，这可能对于重编程胶质母细胞瘤微环境具有重要意义。

该团队首先将GFP标记的患者来源的胶质母细胞瘤细胞移植到人类皮质类器官中，植入后2周，GFP标记的细胞充分浸润并形成经典结构如肿瘤微管和细胞外囊泡。理论上，应该仅能在GFPpos中发现恶性细胞，但该团队还在GFPpos中意外地观察到大量非恶性细胞，其中约17%内检测到GFP转录物，提示可能存在从恶性细胞到非恶性细胞的物质转移。通过对GFPpos和GFPneg非恶性细胞之间的差异表达基因进行分析，发现在GFPpos非恶性细胞中独特且高度上调的基因同样在AC样和MES样亚型中强烈富集。该团队假设细胞外囊泡 （EVs） 可能是GCO中mRNA/蛋白质的转运机器，于是利用尺寸排阻色谱分离出EVs并进行RNA-seq，结果显示EVs中的恶性转录本与GCO恶性细胞之间存在高度相关性，支持EVs至少是一种潜在的mRNA转移机制。最后，为确认EVs介导的mRNA转移可能发生在其他类型的癌症中，该团队将GFP标记的乳腺癌细胞植入皮质类器官中，并在两周后经流式分选出GFPpos和GFPneg细胞，同样在非恶性细胞中检测到了GFP转录本，证实该转移机制可能普遍存在于多种癌症中。

综上，这项工作不仅开发了用于剖析人类胶质母细胞瘤的肿瘤异质性和细胞间通讯的GCO模型，还证明了恶性肿瘤细胞可将转录本频繁转移至非恶性细胞中，但其功能意义仍然未知，因此，未来还需进一步探索这种转移对肿瘤微环境的影响。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-1336

制版人：十一

参考文献

1. Venkatesh, H.S., Morishita, W., Geraghty, A.C., Silverbush, D., Gillespie, S.M., Arzt, M., et al. (2019). Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits.Nature2019 573:7775 573, 539–545. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1563-y.

2. Osswald, M., Jung, E., Sahm, F., Solecki, G., Venkataramani, V., Blaes, J., et al. (2015).Brain tumour cells interconnect to a functional and resistant network.Nature2015 528:7580 528, 93–98. https://doi.org/10.1038/nature16071.

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