急性肾损伤基础研究进展

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急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)

> SCr48h内上升≥ 0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)

> 或SCr7天内升至≥1.5倍基线值

> 或连续6h尿量<0.5mL(kg·h)

——《KDIGO急性肾损伤临床实践指南》(2012)

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危险因素

易感因素：老年人，糖尿病，慢性肾脏疾病，脱水或血容量丢失，慢性病（心、肺、肝），女性，恶性肿瘤，贫血。

暴露因素：脓毒症，休克，烧伤，创伤，心脏手术，重要非心脏手术，肾毒性药物，放射性造影剂。

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病因与分类

肾性AKI

> 肾小管损伤：肾缺血、肾中毒（内源性肌红蛋白、血红蛋白及肿瘤溶解综合征、造影剂等外源性药物)

> 肾小球损伤：急性肾小球肾炎、血管炎、恶性高血压、血栓性微血管病

> 肾间质损伤：感染（细菌或病毒）、药物（抗生素、非甾体抗炎药）

> 肾血管损伤：肾动脉/静脉血栓形成、血管炎（结节性多动脉炎）、动脉粥样硬化

肾前性AKI

> 真性容量耗竭：出血、摄入水减少、胃肠道丢失(呕吐，腹泻)、肾脏丢失（利尿过度）、皮肤或呼吸道丢失、第三空间丢失（胰腺炎，腹膜炎，烧伤）

> 心肺功能障碍：充血性心力衰竭、心包填塞

> 肾内血流动力学变化：药物(NSAID，RAS阻滞剂，CNIs)、高钙血症

肾后性AKI

> 肾内梗阻：肾结石

> 肾外梗阻：良性前列腺肥大、输尿管结石、前列腺癌、膀胱癌、直肠癌或宫颈癌症、急性神经源性膀胱、尿道狭窄或凝血、腹膜后纤维化、肾乳头状坏死

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发病机制

> 血流动力学异常

> 肾小管损伤

> 肾小球滤过膜损伤

> 炎症反应

01

血流动力学异常

AKI的发生过程中，血流动力学的变化，主要表现为肾灌注压的下降，血流量的减少，肾血管的收缩等一系列变化。到现在为止，我们仍然认为神经内分泌的机制影响至关重要，都可以导致血流动力学的异常。实际上除了神经内分泌系统的变化外，血管其他细胞的损伤也起到了一定的作用。

机制 1

02

肾小管损伤

肾小管上皮细胞代谢改变

> 脂质代谢：脂肪酸储备增加；磷脂酰胆碱合成增加；花生四烯酸代谢增加；鞘磷脂水解增加；甘油三酯合成增加，降解减少

> 蛋白质代谢：多元醇代谢增加；色氨酸代谢增加；精氨酸水解增加；多胺代谢增加；支链氨基酸分解减少；谷氨酰胺分解增加

> 糖代谢：糖原异生；糖酵解增加

肾小管上皮细胞死亡

自噬

> 形态学改变：自噬体和自噬溶酶体形成

> 生化特点：微自噬由溶酶体直接吞噬细胞浆内物质形成；分子伴侣介导的自噬识别特定的蛋白质并在溶酶体中降解；大自噬是自噬体和溶酶体的融合

> 调节因子：RIP1、RIP3、PI3K、p53、ATG等

凋亡

> 形态学改变：质膜空泡化，细胞变圆；细胞和细胞核体积减小；DNA切割；核碎裂、染色单体凝聚；凋亡小体形成

> 生化特点：线粒体通路、死亡受体通路和内质网通路激活

> 调节因子：Caspases，Bcl-2家族蛋白，TNF-α，Fas，p53等

程序性坏死

> 形态学改变：细胞膜通透性增加，细胞肿胀；细胞器变形或肿胀；质膜破裂；染色质浓缩

> 生化特点：RIP3-MLKL通路、PKC-MAPK-AP-1通路和ROS调节通路激活，ATP水平下降

> 调节因子：PIPK3，ATG5，ATG7，Caspase-8，Beclin-1

焦亡

> 形态学改变：细胞膨大，形成多个泡状突起；焦亡小体形成；细胞膜破裂，内容物流出

> 生化特点：炎症小体形成；gasdermin激活；大量促炎因子释放

> 调节因子：Caspase-1/11、IL-18等

铜死亡

> 形态学改变：线粒体体积减小，线粒体嵴减少；双分子膜结构密度增加

> 生化特点：过量铜积累，铁硫辅因子破坏；活性氧增加；线粒体介导的细胞死亡

> 调节因子：脂质化DLAT、PDHA1，PDHB，SLC25A3，FDX1，LIAS，HSP70

铁死亡

> 形态学改变：线粒体缩小和线粒体膜密度增加，线粒体嵴减少或消失

> 生化特点：GPX4活性降低；铁过载；谷胱甘肽耗竭；ROS积累

> 调节因子：GPX4、SLC7A11、Nrf2、p53、ACSL4，FSP1等

肾小管上皮细胞再生

表达波形纤维蛋白的去分化上皮细胞出现；胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、肝细胞生长因子(HGF)和α-黑素细胞刺激素(a-MSH)等生长因子表达增加，促进细胞增殖；细胞表达分化因子并进行再分化。

机制 2

03

肾小球滤过膜损伤

血管内皮细胞表型改变：①受体活化；②激酶及磷脂酶等内源性信号分子活化；③转录因子活化及核转移；④DNA表观遗传学修饰；⑤IncRNAs转录后调控；⑥microRNAs转录后调控；⑦蛋白质翻译后修饰；⑧蛋白质分拣及定向转运。

机制 3

04

炎症反应

血管内皮细胞：

> 正常状态：防止血液凝固、控制血液流动、抑制炎症

> 急性炎症期：快速募集白细胞、捕获红细胞，加重肾缺血和肾小管损伤

> 慢性炎症期：合成并表达趋化因子和粘附分子，加重纤维化

巨噬细胞在损伤的早期阶段可以促进炎症的发生，尤其是m1型巨噬细胞的增加，促进组织细胞的损伤。但是到了晚期，又以m2型的修复型巨噬细胞表现为主，参与损伤后的修复。

树突状细胞在肾缺血再灌注损伤、脓毒症AKI等中，也可以促进炎症的发生，从而促进AKI的损伤。

除了固有免疫之外，很多获得性免疫细胞在AKI发生过程中也起到了非常重要的作用，比如T细胞、B细胞，也有各种各样的相关作用，促进炎症的产生。相应来讲，对于免疫细胞通常早期都是促炎的作用，到了晚期，参与修复的机制相对就会增多。

机制 4

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分子标志物与诊断

通过对机制的研究，我们发现在AKI发生过程中，有很多相关的标志分子，可以用于临床的诊断。目前根据功能不同，又可以把它分为Stress marker、Damage marker、Functional marker，这些标志物来源于血浆或者尿液里面。

除了对于部位，对于相关病因、机制也有一定的指示作用。

通过对标志物的研究，目前很多研究推荐，把标志物放在临床诊断里，可以增加AKI的诊断与分型，对于我们以后的精准治疗有进一步的指示作用。

参考文献

[1] Fu Y, et al. Pharmacol Ther. 2022 Sep:237: 108240.

[2] Yoon SY, et al. Medicina (Kaunas). 2022 Feb 23；58(3)：340.

[3] Rodrigues EC, et al. Nephrology (Carlton).2023 Feb;28(2):83-96.

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