科学通报|颉伟团队综述多维度ZGA重编程景观及分子机制

合子基因组激活（zygotic genome activation, ZGA）是卵子受精后的第一个转录事件，标志着胚胎基因表达程序的启动。ZGA缺陷严重影响胚胎发育，甚至导致胚胎死亡。随着微量细胞测序技术和单细胞分析技术的快速发展，人们对ZGA的理解在近年来取得了长足进步。

近日，清华大学生命科学学院颉伟教授团队在《科学通报》发表了题为“开启生命程序：合子基因组如何启动？”的评述文章。综述提及了ZGA在多维度的重编程景观及分子机制，包括不同物种ZGA相关的表观遗传重编程事件、RNA调控因子、核心ZGA转录因子，以及ZGA期间转录、蛋白质、代谢等。这些进展有助于大规模生化分析和遗传筛选，以助力我们最终揭示ZGA的本质。

表观遗传重编程为ZGA及后续转录过程建立适宜的染色质环境；ZGA也反过来影响表观遗传的重编程。H3K27ac和H3K4me3是重要的激活性染色质标记；DNA甲基化、H3K9me3、H2AK119ub、H3K27me3和H3K9me3是重要的抑制性染色质修饰。这些表观遗传标记在ZGA期间经历了剧烈的重编程事件，部分标记呈现出非经典的分布模式，为ZGA期间的转录激活提供条件。在生殖细胞和早期胚胎中存在丰富的组蛋白变体，部分组蛋白变体对于组蛋白修饰重编程和维护基因组稳定性有特殊意义。受精后普遍松弛的染色质高级结构是早期胚胎染色质的典型标志，这种松弛的染色质三维结构可能有助于激活基因表达。染色质高级结构在植入前发育过程中逐渐重建。

ZGA受到广泛的RNA水平调控。位于3'非翻译区（3'-UTR）的细胞质多聚腺苷酸化元件（cytoplasmic polyadenylation elements, CPEs)和多聚腺苷化信号（polyadenylation signals, PAS）在母体休眠mRNA的翻译调控中起到重要作用。N6-甲基腺嘌呤（m6A）是真核生物mRNA中丰度最高的修饰。m6A维持卵母细胞中母体RNA的稳定性，并促进受精后母体RNA的清除。在人类和小鼠早期胚胎中，选择性剪接随着ZGA的发生变得高度活跃，但剪接体部分功能受到抑制，导致全能性基因表达上调和多能性基因表达下调。

在胚胎发育的早期阶段发生转座子的大规模激活。MERVL（murine endogenous retrovirus-L, 鼠内源性逆转录病毒-L）是一种内源性逆转录转座子。在次要ZGA期间，MERVL可能通过介导lncRNA的激活参与早期胚胎发育。长散在核元件1（long interspersed nuclear element-1, LINE-1）是哺乳动物中最丰富的逆转录转座子。在小鼠早期胚胎中，进化上较年轻的LINE-1亚家族在ZGA期间参与染色质重塑。

关键转录因子通过选择性激活基因表达驱动ZGA发生。在果蝇中，Zld结合在"CAGGTAG"及其突变体序列上，CLAMP和GAF结合在GA序列上，帮助提高染色质开放程度并激活ZGA基因。斑马鱼中，母源因子Nanog、Pou5f3和Sox19b对母体RNA的清除和ZGA的启动有重要作用。在小鼠的早期胚胎发育过程中，DUX通常在次要ZGA时期激活一些基因，DUXBL可以帮助胚胎退出DUX介导的2细胞期全能性状态。OBOX家族转录因子属于PRD-like同源异性转录因子（PRD-like homeobox TFs），它们的DNA结合基序在低CG含量的ZGA基因的启动子上高度富集。KLF17可能能够调控部分低CG含量及部分高CG含量的ZGA基因的表达。此外，NYFA、YAP1、RARG、DPPA2和DPPA4和ZGA相关，但它们不是ZGA和胚胎正常发育必需的。在人类早期胚胎中，DUX4的识别序列在ZGA基因的启动子上富集，但敲低DUX4只对ZGA产生微弱的影响。PRD-like同源异性转录因子TPRXL、TPRX1和TPRX2以冗余的方式调节ZGA，三个基因同时敲低导致主要ZGA基因表达下调和胚胎发育阻滞。OCT4对于ZGA的影响目前仍存在争论。

早期胚胎主要利用来自输卵管液的丙酮酸和乳酸作为首选能量底物。除了提供能量，部分代谢物通过参与表观遗传重编程影响ZGA。α-酮戊二酸（α-ketoglutaric acid, α-KG）是组蛋白去甲基化所必需的，还参与调节5hmC/5mC的比例。NAD+参与组蛋白去乙酰化，是次要ZGA退出所必需的。在哺乳动物中，乳酸通过参与H3K18乳糖化调节主要ZGA的激活。近期研究还发现，氧气浓度可能会通过HIF-1α影响ZGA。当氧气浓度由生理氧水平转换为大气氧水平时，体外受精的胚胎会出现主要ZGA异常和发育延迟。

过去几十年来，我们对于受精后的第一个转录事件——ZGA的理解取得了快速进展。然而，与ZGA相关的许多关键问题仍有待回答。例如，还有哪些关键的ZGA转录因子尚待发现？ZGA期间的表观遗传因子和转录因子交叉对话（cross-talk）是怎样进行的？为什么ZGA转录因子表达谱和作用机制在不同物种间发生重大分化？另一方面，样本稀缺性仍是早期胚胎研究的主要障碍。微量细胞测序技术的优化和体外ZGA模型有助于克服样本稀缺的难题 ，帮助我们揭示与ZGA的本质密切相关的科学问题。

文章链接：

https://doi.org/10.1360/TB-2024-0844

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