医药迎来新一轮机遇；ADC被泼了一杯冷水；康方诠释“强者没有寒冬”|共3条快讯

共计3条简讯 | 阅读时间约为3分钟◆◆ ◆

01

医药迎来了新一轮机遇

医药大涨之后，下一步呢？

这可能是近期，所有人都关心的一个问题。回顾过往多次牛市，医药板块的表现相对温和、稳健，但这次不一样，高弹性的创新药产业链已成为医药板块的主战场。

并且，前期经历了3-4年下行行情，估值和业绩预期压缩幅度巨大，年初至今，医药板块的表现基本仍处于整个市场倒数第一。

这意味着，当前医药板块仍处于非常有性价比的估值区间，反转趋势中无需轻易言高。

立足产业角度，在政策周期和技术周期双重共振驱动下，中国医药产业正迈入最好的时代，收获创新成果。加之市场情绪带来的估值、预期修复，一场由创新药企带动的新“风暴”即将袭来。

对于中国医药产业而言，这可能又是一次绝佳的“跃迁”机会。

预期纠偏下的估值修复

医药板块更受到市场关注的核心逻辑之一是，预期差的修复。

相比于大部分行业，是由正常预期再到超预期的演绎，医药板块则是从“负预期”到正常预期，远未到“超预期”的阶段。

2019年至2021年是医药行业蓬勃发展的三年，但是基本面增长得快，市场预期膨胀得更快，加之新冠疫情催生的一系列新需求干扰了人们的判断，最终导致整个行业出现了产能大扩张，远远超过了市场的需要。

而资源在短期内的过度涌入，导致单药研发成本飙升而单药回报预期滑落，一升一降之下，投入产出预期恶化，内卷竞争压力凸显。加之监管推动的降价、创新药出海不顺，更是让人们开始重新审视行业的发展预期，泡沫破裂。

本轮行情启动之前，从2021年年中算起，中国医药行业股价已经经历了3-4年下行行情，估值和业绩预期压缩幅度巨大。根据WIND数据，年初至今，医药板块基本处于整个市场倒数第一。

这也意味着，当前医药板块标的仍处于非常有性价比的估值区间。正因此，即使大涨，本质也只是估值修复，回归正常预期。未来，还会有一系列行业利好，推动医药板块预期的走高。

今年的医保谈判，可能是超预期兑现的一个节点。一方面，近两年，医保谈判越发温和，政策对于创新药企及产品的支持也肉眼可见。若今年国谈继续延续这一趋势，将有助于进一步提振创新药板块行情。

另一方面，诸多新药上市等待谈判，若成功进入医保或能催生诸多重磅创新药。例如，云顶新耀的耐赋康如果以一个合适的价格进入医保，将加速放量，成为50亿+的大品种。

耐赋康是全球首个IgA肾病对因治疗药物，于2024年5月在中国大陆开出首张处方，在上市后的短短一个多月内，耐赋康的销售收入就达到了1.673亿元。

据中报业绩电话会披露，5月上市，上半年就有23000个病人申请援助和服务，复购率接近100%。核心在于，耐赋康对IgA肾病患者的意义不容小觑。

中国人群数据分析显示，耐赋康能保护患者肾功能，减少66%肾功能下降，将疾病进展至透析或肾移植的时间延缓12.8年，治疗周期却只要9个月左右。

最重要的是，其疗效与药物经济学优势并重。

在美国进行的药物经济学评估中，耐赋康作为一种创新治疗IgA肾病的药物，展现出了其在治疗效果和经济成本上的双重优势。在支持治疗基础上，相比于安慰剂，耐赋康®能够显著延缓肾功能下降，从而获得更多生命年（LY）和质量调整生命年（QALY），同时长期总费用更低，是具有绝对药物经济学优势的治疗方案。

一款临床疗效明确、患者需求巨大的创新药，最适合去的方向就是医保市场。医保的广覆盖会使尽可能多的IgA肾病患者获益，也会让耐赋康的表现更超预期，带动公司的预期走高。

这不只是云顶新耀和耐赋康的故事，也将是更多中国创新药企的故事。底层逻辑在于，创新药是中国医药产业的未来，创新实力不断提升，行业正步入收获期，头部企业商业化表现亮眼，新生代力量、重磅交易也不断涌现。

换句话说，创新药产业的处境远没有大家想象中的那样悲观，这种错误的预期存在纠偏的需求，早已埋下了反转之因。而随着预期差的不断纠正，医药板块的估值也将不断走高。

从负预期到超预期，被压抑了3年的情绪释放，爆发往往也会更加震撼。

基本面驱动价值增长

当然，对于医药板块来说，炒作行情终究会散去，基本面会成为核心的驱动因子。

医药板块的确定性在于，扛旗者是创新药资产。这类资产具备业绩高爆发力的特点，存在“股价-业绩”正反馈的逻辑。

简单来说，虽然股价上涨可能会在短时间内推高估值，但创新药企的业绩增长足够快，又会迅速消化估值。

例如，云顶新耀目前处于一个低PS高业绩增长的阶段。创新药企通常采用PS估值，云顶新耀今年上半年的营收约3.02亿元，比去年下半年大幅增长158%，公司预计全年营收为7亿元，对应目前82亿港币的市值才10倍PS左右。

如果行情进一步演绎，云顶新耀的估值还有进一步上涨的可能。但与此同时，已经全面走上商业化快车道的云顶新耀，在多款产品加持下，营收仍将保持着高速增长，进而消化上涨的估值。

具体来说，其拳头产品耐赋康持续放量预期越来越明确。其已被纳入今年医保谈判名单，即将纳入权威的KDIGO指南，治疗地位不断获得认可和巩固，加之国内潜在患者数量庞大，持续放量已经是一张明牌；

依嘉的放量同样可以预期。作为全球首个氟环素类抗菌药物，依嘉自2023年7月商业化上市至今年6月底，销售收入达2.33亿元。一方面，云顶新耀在商业化层面持续发力，通过增加自主销售团队和加强核心医院的覆盖力度，以及通过CSO模式扩大覆盖范围；另一方面，依嘉研究数据的公布，也为其临床放量提供了重要支撑。

除此之外，2026年云顶新耀还将迎来另两款商业化产品，自免疫重磅药物伊曲莫德和高端抗生素头孢吡肟/他尼硼巴坦。

前者是新一代口服治疗溃疡性结肠炎药物，数据显示，到2030年中国溃疡性结肠炎患者人数预计将达到约100万人，公司预计伊曲莫德2030年销售峰值将达20亿元；后者同样瞄准国内庞大的抗菌药市场，凭借更好的效果不耐药，不断蚕食老产品的市场份额，公司预计其2030年销售峰值将达15亿元。

展望未来，在这种业绩反馈中，以云顶新耀为代表的创新药资产，会形成“业绩快速增长消化估值-预期进一步增长”的正反馈。也就是说，医药板块的上涨，短期靠预期修复，中长期的支撑则是业绩反馈。

更重要的是，经过寒冬周期检验后，创新药的竞争格局已经明朗，头部及准头部均不存在太大争议，具有高度确定性。尽管创新研发风险不变，但它们不会陷入向下螺旋，也不会上演之前的价值毁灭。

以港股18A板块来看，年初至今涨幅最高的为亚盛医药，云顶新耀则以超21%的涨幅位居第三。股价上涨、估值回升，正是吹尽黄沙始到金的体现。

中国自己的创新药biopharma已经成型，如百济神州；后续的第二梯队中，也已经能够清晰看到穿越周期的biotech，它们或通过BD“上岸”，或具备了biopharma初步的模样，如云顶新耀。

长久来看，资本也必然会对这类资产给予更高的估值，形成另一重正向循环。

重磅BD进一步推高预期

在拥有业绩增长明牌的同时，医药资产往往还有估值重估的“暗线”：不定时的重磅BD，这可能会推动预期的进一步走高。

眼下，在政策扶持和研发成色不断加深的背景下，创新药正以加速度的态势奔涌向前，经历着从“引进来”向“走出去”的变化。

而在专利悬崖压力下，海外大药企普遍存在增长焦虑，国产分子又快又好，因此能够满足MNC的补强逻辑。日前，石药集团一款临床前分子，便创造了1亿美元首付款，近20亿美元总交易额的现象级BD。

在这一背景下，潜在重磅BD逻辑，无疑是诸多具备扎实自主研发能力创新药企的潜在催化剂。例如，云顶新耀的mRNA管线、自免BTK抑制剂都是热门赛道的热门选手，同样具备创造现象级交易的可能。

其中，mRNA肿瘤疫苗具备颠覆肿瘤治疗的潜力，其在治疗肿瘤层面有两个显著优势：一是降低复发和远端转移更优，二是疗效更稳定，这会构成mRNA肿瘤疫苗的核心竞争优势。

在突出的竞争优势下，mRNA肿瘤疫苗市场空间巨大。中信证券预计，2030年全球mRNA肿瘤疫苗的市场规模在145亿美元左右，2035年将达210亿美元。而云顶新耀的mRNA平台是自主知识产权且经过临床验证的，公司拥有产品的全球权益，能够进行对外授权，以加速mRNA疫苗的研发变现。

8月份，公司针对实体瘤的mRNA肿瘤疫苗EVM16已经启动IIT研究。该研究由北京大学肿瘤医院和复旦大学附属肿瘤医院发起，是EVM16开展的首次人体试验，进度相比于预期提前；第二款现货型肿瘤疫苗也即将在中美两地递交IND。

同时，云顶新耀拥有全球权益的BTK抑制剂EVER001也在加速推进，预计将在下半年公布针对原发性膜性肾病的1b期临床数据，预计明年进入2期临床。

与全球大部分BTK抑制剂不同，EVER001分子采用共价可逆的思路，选择性高，结合能力好，在靶和脱靶毒性都比较低，因此在自免领域具有极大看点。

目前，EVER001针对的原发性膜性肾病，仅中国市场患者规模就达到200万，全球患者规模远超过这一数字。而现有治疗手段局限性较大，不仅有很高的副作用，并且超过30%的患者对现有标准疗法没有应答，达到缓解的患者也有很高（30%）的比例会复发，对新疗法的需求极为迫切，这无疑是EVER001的潜在机遇。

今年中报，云顶新耀明确表示，将加速推进拥有全球权益的管线研发。鉴于其过往突出的BD能力，或许可以期待一下BD带来的惊喜。

大浪淘沙之后，一个新时代已经缓缓拉开序幕。这些催化剂，势必会加速医药板块重返巅峰的过程。

总结

上一轮的狂热，中国创新药行业实现了快速的追赶，诞生了诸多实力biotech、biopharma。这一轮的牛市，一方面会加速这些biotech、biopharma的跃迁，另一方面则会加速新一代王者的孕育。

对于医药产业而言，显然又迎来了新一轮的机遇。当然，参与其中的产业从业者们，也需要时刻保持清醒，冷静与理性从来是穿越周期的关键。

（来源：氨基观察）

02

ADC被泼了一杯冷水

关于ADC的童话故事并不总是美好。

9月23日，阿斯利康和第一三共共同宣布TROP2靶点 ADC药物Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在二/三线治疗HER2低表达或阴性乳腺癌患者的研究未达到总生存期的主要终点。

而就在几天之前，同一款药在2024 WCLC大会上公布了其治疗二线NSCLC的OS获益结果：Dato-DXd组和多西他赛组的中位OS分别为12.9个月和11.8个月，HR为0.94，未达到统计学显著差异。

这给本身就道阻且长的新药研发又投下了一道阴影。

TROP2之热门，加上阿斯利康/第一三共二度牵手带来的背书，使Dato-DXd成为DS-8201之后，下一款被业内寄予厚望的ADC药物。如今在两个重磅适应症的开发上却不断接连失守，这也导致阿斯利康股价在上个月直接跌去近13%。

Dato-DXd的霉运不是个例。

今年年初，另一款TROP2的ADC药物——吉利德的Trodelvy，同样在治疗转移性NSCLC的研究中未达到总体生存期的主要终点。5月30日，公司宣布该药在尿路上皮癌的关键III期临床失败。

阿斯利康和吉利德都曾在这两款ADC药物上倾注心血。

Dato-DXd 当年的总交易额高达60亿美元；而Trodelvy则是吉利德通过豪掷210亿美元收购Immunomedics得来。如今，这两款药物的开发受挫可能会影响未来的商业化兑现，也多少松动了一些ADC领域曾经承载的行业期待。

对此，关注ADC领域多年的投资人陈漫（化名）并没有表现出过多担心。“没达到主要终点不意味着ADC的效果不好或者TROP2的靶点不行，而是因为这些大适应症的治疗手段其实已经很丰富了，效果也都比较好，这一点很难避免对结果造成干扰。”

比如，在上文提到的Dato-DXd治疗HER2低表达或阴性乳腺癌患者的临床中，化疗对照组里有14.2% 的患者接受了ADC 治疗，而 Dato-DXd 组的的比例为4.1%，而众所周知，已经获批的ADC药物DS-8201对于该适应症的效果强劲，因此大概率提升了对照组的总生存期。

两家MNC的暂时失利所敲响的，并不是热门ADC靶点开发的丧钟，而是警钟：不仅提醒同一跑道的参赛者们在临床设计上需要更为谨慎；同时在适应症的选择上，也要注意到“大癌种”背后的开发风险。

热门靶点的“陨落”

ADC药物，尤其是一些热门靶点的开发，由于其良好的成药性和通畅的商业前景，在这两年总体低迷的生物医药市场撑起了半壁江山。

然而，进入2024年，随着其中的领先者们进入赛事后半程，对于这些药物的临床结果业内产生了不少争议。除了上文提到的TROP2靶点ADC以外，类似的还有Claudin18.2、HER3等。

8月6日，Elevation公布了其Claudin18.2 ADC药物EO-3021的最新临床结果：在15名胃癌患者中，ORR仅为20%，比起之前数据大幅滑落；而HER3靶点方面，备受期待的第一三共/默沙东HER3-DXd虽然在这个月被宣布达到了PFS主要终点，但并未披露具体数据，引起了一些外界猜测。加上今年宜联生物/BioNTech的同靶点临床造成三名受试者因副作用死亡，使得HER3 ADC的安全性问题受到质疑。

这些泛癌靶点，因为其适应症潜力而成为热门选择。根据不完全统计，仅国内进入临床阶段的ADC管线中，HER2靶点、TROP2靶点、Claudin18.2靶点就分别有29款、15款、12款药物。

之所以热门靶点的ADC药物在中国大火，也是因为“早期数据比较容易看到结果”，因而适合走BD路线。

“Elevation的ADC就是从石药买过去的，在中国的临床数据ORR能达到接近50%。”陈漫说。“这其实给了Elevation一些不切实际的乐观预期，在入组的时候就没怎么挑患者。但其实在中国的早期结果那么好，有很大程度的原因就是受试者都是靶点表达率高的。”

而即使ORR表现出色，在OS尚未成熟之前，ADC药物的临床结果也很容易落入“先甜后苦”的境地。比如Dato-DXd 的PFS和ORR数据都很不错：比起化疗组中位 PFS 延长了两个月，ORR提升了13.5%。但这依然没能改变“OS一出，全盘皆输”的命运。

“因为时间拉得长，OS特别容易受到后续治疗的影响，因此不太好进行比较。”陈漫提到。“我们确实注意到这一现象，一些ADC药物的PFS数据和OS数据并不匹配，就算是8201也有这个问题，只是不明显。当然，公司提到的后续治疗造成的影响，是有可能的，但也有可能是药副作用的长期影响。这一点还有待进一步研究。”

目前，由于PFS受FDA承认可作为支持加速审批的替代终点，因此以Dato-DXd为代表的药物并无上市方面的掣肘。然而，不可否认的是，笼罩在其OS数据上的疑云，必将为其未来商业化的道路设置障碍。

未来临床该怎么做

意识到前路凶险的阿斯利康，在最近的Dato-DXd相关管线中，做起了亡羊补牢的工作。其中之一便是重新选择了生物标志物。

9月11日，阿斯利康宣布，公司通过定量连续评分法（QCS）计算的 TROP2 归一化膜比值（NMR），可用于预测接受Dato-DXd治疗的晚期或转移性NSCLC患者的临床治疗结果。

基于这一全新的生物标志物，公司对NSCLC 的Ⅲ期试验进行了回顾性分析，Dato-DXd 在 QCS-NMR 阳性肿瘤患者中的疗效远优于阴性肿瘤患者。

这一举动实际上达到了一箭双雕的作用。

首先，这为Dato-DXd在此前不尽如人意的获益结果做了辩解——公司只是没有很好地选择患者，未来会有所改善；其次，因为此前Dato-DXd 的疾病进展获益仅在非鳞状NSCLC患者中得到确认，而这一新的生物标志物可以重新覆盖部分鳞状NSCLC患者（在此前临床试验中，44%的鳞状患者为QCS-NMR阳性），从而扩大未来的应用市场。

“这种做法当然为后来的研究者打了一个样。但是目前很难得到广泛的承认，因为它的数据来源完全只基于一家公司的一项试验。”陈漫说道。“但如果未来的算法成本变低，这样做的公司肯定会越来越多，因为这能得到更有利的数据，必然会带来竞争。”他补充说道。

除了在生物标志物上做文章以外，在毒性/疗效、高表达/低表达人群中平衡和取舍，同样是一门学问。

ADC中的linker，如果不稳定将导致非肿瘤组织的全身统性毒性，但如果太稳定，则会造成药物进入细胞后不能顺利释放，进而影响最终疗效。同样的，在实际的临床给药中，如何将剂量控制在毒性和疗效双双达标的完美区间里，也是如今ADC药企需要小心求证的一步。

而学会在高表达/低表达人群中选患者也尤为重要。像上文所提到的中国biotech那样，保守地挑选高表达患者，纵使能做出优秀的数据，但适用面比较狭窄；而如果不做刻意筛选，虽然可以大大增加适应症的拓展潜力，但也要承担像Elevation那样的滑铁卢风险。

中国ADC的机会

Dato-DXd和Trodelvy所栽的跟头，并没有让同靶点药物背后的企业受到影响。

“因为ADC是一个技术差异特别大的领域，所以即使是同靶点，所面临的现实都是完全不同的，不同适应症上的不确定性也特别大。”陈漫解释道。

行业并没有陷入哀怨中；相反，领先者们的暂时跌倒，让竞争者们的超越之心更加激奋。

默沙东合作的TROP2 ADC药物SKB264（MK-2870）正在以难以想象的规模展开版图。截至今年6月，该药物已经累计在全球开展了10项Ⅲ期实验。由于进展速度不如Dato-DXd和Trodelvy，这款药物曾经不太被业内看好；但今年的风波过后，SKB264竟然一跃成为具有BIC品相的黑马。

ADC之间的竞争非常残酷。

以上三款TROP2产品都将拓扑异构酶Ⅰ抑制剂作为其有效载荷，这就带来了耐药问题。一款ADC药物，很难作为另一款ADC药物的后续或辅助治疗，甚至换药也不行。正是因为这个原因，很多针对有治疗经验的患者的临床试验，都会将先前接触过拓扑异构酶Ⅰ化疗的患者排除出去。

因此，未来中国的ADC产业若想继续发展，就必须首先保证产品的不可替代性。

实现不可替代的路有很多，但哪一条都不好走：要么是在疗效和安全性上建立绝对优势，要么是在联合用药上展现优势，要么是在研发难度较高的靶点和适应症上让自己成为最早上市的那个。

从去年开始，中国的ADC biotech开始在一些较小众的靶点上渐渐活跃起来。比如Nectin-4这一领域，去年巨石生物与Corbus Pharmaceuticals就达成了总金额6.925亿美元的授权。一些企业如迈威生物等，临床速度始终保持在第一梯队。

在适应症上，大癌种虽然前景广阔，但一方面面临竞争压力大的问题，另一方面在ADC单药依然未能挤进一线治疗的现状下，考虑到其研发成本，市场回报率其实也很有限。因此，在较小适应症上拼速度，成为了如今很多biotech的选择。

比如，在TROP2 ADC的开发上，Dato-DXd和Trodelvy这两个巨头将目光对准了乳腺癌和肺癌两大适应症。而中国的biotech则关注到了未被青睐的领域：卵巢癌。

今年3月，恒瑞的TROP2 ADC产品SHR-A1921获得FDA快速通道资格，首个适应症定为卵巢癌；在此之前，同样布局TROP2治疗卵巢癌的还有BioNTech和映恩生物的BNT323/DB-1303。

这种路线在很大程度上缓解了中国ADC在全球背景下的生存压力；当然，属于中国biotech之间的内部竞争，就又是另外一个故事了。

（来源：深蓝观）

03

康方诠释“强者没有寒冬”

Biotech一哥改变命运的一次出手

康方生物用实力诠释了“强者没有寒冬”。

10月11日，康方生物以61.28港元每股（较上一交易日折让约4.99%）的价格配售3170万股，募资净额为19.2亿港元，这是康方生物年内第二次进行股票配售。据业内人士指出，本次认购的投资者以长线基金为主。

康方生物在本次股票配售完成后，公司预计现金、其他短期金融资产定期存款总额超过82亿港元。

在公司原有现金储备丰厚的背景下，相信公司未雨绸缪的募资很可能是基于公司年内推进了多项全球多中心临床，由于AK112海外临床由合作伙伴Summit负责，相信其中最重要的主角是CD47抗体AK117（连开两项MRCT）。

“天坑靶点”CD47，显然市场拥有很大分歧，为何康方生物选择死磕？值得细品。

CD47一路受挫，AK117前路光明

说CD47是“天坑靶点”不是没有道理的。

2023年可以说是CD47管线集中“爆雷”的大年，吉利德花费49亿美元收购的核心管线Magrolimab联合阿扎胞苷一线治疗高危MDS三期临床ENHANCE失败（随后2024Q1完全将Magrolimab的余下临床全部移除出研发管线），艾伯维在同年决定终止与天境生物Lemzoparlimab的合作（合作潜在总价20亿美元）；除了MNC押注的分子纷纷折戟外，最早布局CD47靶点的先驱Arch Oncology也宣布终止其在CD47抗体上的研发工作，而另一家核心管线为CD47药物的ALX Oncology也宣布终止核心管线SIRPα融合蛋白Evorpacept治疗MDS、AML的临床，转向ADC的研究开发。

可从全球CD47单抗与融合蛋白研发情况看到，2019年以前进入临床的管线几乎“全军覆没”。

巨噬细胞是一种广泛分布于全身血液、组织的免疫细胞，能够吞噬和杀灭胞内寄生虫、细菌、肿瘤细胞、以及自身衰老和异常的细胞，属于人体的先天性免疫。而CD47是调节巨噬细胞吞噬功能的最有前景的靶点之一，由于CD47在于肿瘤细胞上高表达，能够向巨噬细胞传递“别吃我”信号（与巨噬细胞表面的SIRPα结合），并战胜肿瘤细胞上表达的“吃我”信号（如钙网织蛋白等），从而屏蔽巨噬细胞的吞噬功能。CD47相关管线，通过阻断CD47/SIRPα信号通路，就可以恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。

那么，过往遇挫的管线问题出在哪里？

成药难点基于两个大的层面：1）血液毒性：CD47还维持着人体内的红细胞平衡，部分初代CD47抗体与正常的红细胞结合导致血凝反应、血小板减少等副作用，造成严重血液毒性；2）疗效不足：这个层面牵扯到CD47药物在有效性和安全性上的平衡，一方面抗原沉默可能削弱部分CD47药物有效性，另一方面部分开发者为了降低血液毒性副作用在改良药物时选择了IgG4亚型的Fc端，阉割了抗体的杀伤力，使得药物效力进一步下降。

针对这些问题和经历了先驱们的早一代改良方法的失败（包括：改造抗体Fc端、预激给药等），新一代药物的开发者普遍的改造方式集中在这几个方面：1）海选只识别癌细胞CD47的抗体（或红细胞反筛选）；2）将CD47做成双抗或者主开联合疗法临床，发挥“1+1＞2”的作用；3）将目光放在SIRPα上（特殊的SIRPα结合CD47的结构域策略）。

康方生物的AK117，在成药性上无疑是颇具希望的。

康方生物的的AK117，是一款不诱导红细胞凝集的CD47阻断抗体，在红细胞凝集试验中其在高达3000nM的浓度下也不诱导红细胞凝集（Hu5F9-G4在低至4.1nM的浓度下可诱导），这背后机制AK117与两个CD47蛋白结合构像相关。

另外，在已经完成的I期爬坡试验中，AK117最高给药队列为45mg/kg QW，各个剂量爬坡队列受试者中均未发生剂量限制性毒性（DLT）和未出现有临床意义的贫血。

疗效层面，康方生物在ASH 2023大会公布的高危骨髓增生异常综合征 （HR-MDS）的Ib期临床数据显示：在27例可评估的患者中，完全缓解（CR）率为48.1%，总缓解率（ORR）为 85.2%。尽管样本量不大，这样的初步数据丝毫不弱于过往吉利德、艾伯维同类管线的疗效表现。

布满荆棘路途终点的奶与蜜

AK117，为何值得康方生物这样“大动干戈”？是时候谈论市场空间问题。

CD47靶点的核心适应症市场必然离不开骨髓增生异常综合征（MDS），然而该适应症市场潜力往往被投资者极大的低估。

MDS是一组异质性的造血干细胞疾病，又被称为“白血病前期”，其特征是骨髓、红细胞和巨核细胞祖细胞的发育异常，导致骨髓不能正常生成血细胞，出现外周血全血细胞减少、骨髓细胞增生以及病态造血，约1/3的MDS患者可进展为急性髓系白血病（AML）。当前，MDS治疗方案仍比较有限，患者多因细胞减少症相关的并发症或AML而死亡。

目前，全球每年MDS新增病例约10万例，中国MDS每年新发患者数量约2万人，以目前常用的药物阿扎胞苷为例，国内药物市场至少在10亿以上量级；美国MDS每年新发病例约4万人，死亡7000例/年。

目前低危MDS患者采用对症支持治疗手段为主，主要治疗目标为改善细胞减少症并减少输血，患者总体生存期差异很大（3-9年）且在5年内转化为AML概率为5-50%。

据高盛研报提供的数据显示，红细胞成熟剂罗特西普（Luspatercept ）在2023年实现了10亿美元的全球销售（其中美国的销售额为8.11亿美元），推测约5亿美元可能与低危MDS适应症市场相关；另外，美国Biotech公司Geron则是预计自家端粒酶抑制剂Imetelstat在低危MDS的总可寻址市场（TAM）为35亿美元。

相比低危MDS，中高危MDS占MDS总人群45%，患者中位年龄值较大，患者的中位生存期约18个月，急切需要更有效的创新治疗药物。

目前中高危MDS主要采用去甲基化药物（阿扎胞苷和地西他滨）或造血干细胞移植进行治疗，其中老年不耐受移植的患者主要采用去甲基化治疗，但存在ORR率较低、缓解维持时间短；另外，接受去甲基化治疗失败后的患者预后非常差，中位总生存期小于6个月，不到1/3的患者能存活1年，拥有大量未满足需求，据第三方机构推算，高危MDS预期市场规模至少在10-20亿美元。

血液瘤领域，AK117目前另一个主要适应症是急性髓细胞白血病（AML），AML成人中最常见的急性白血病类型，约占成人白血病的70%。尽管AML相关药物研发竞争激烈，数据显示2021年其市场规模接近10亿美元，预计2027年将达到约20亿美元。

联用背后的坦途

尽管过往CD47研发前辈们适应症探索集中在血液瘤，但谁说CD47不能干实体瘤？

2024年，康方生物不仅在8月开展了AK117联合阿扎胞苷治疗初诊较高危MDS的全球二期临床，随后在9月便开展AK112联合AK117对比K药一线治疗PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌三期临床，这也是全球首个启动的CD47实体瘤疗法三期临床。

据康方生物介绍，CD47的上调，除了可抑制巨噬细胞的吞噬作用以外，也可抑制VEGF/VEGFR抑制剂的抗肿瘤作用；因此，同时阻断VEGF和CD47，可有效抑制抗血管生成治疗而诱导的免疫抑制途径，同时加强巨噬细胞吞噬作用，提高抗肿瘤疗效。

从康方生物的研发管线布局看，AK112与AK117的联用贯穿多个瘤种，包括胃癌、胆道癌、胰腺癌、乳腺癌和结直肠等。另外，AK117与AK104联用主要集中在胃癌领域。

以复发/转移性头颈部鳞状细胞癌为例，过往EXTREME方案、K药联合化疗的中位OS普遍在1年左右，患者预后较差。

康方生物在2024 ESMO大会公布的AK112联用AK117组合二期研究数据显示（入组30人、56.7%的患者为CPS≥20）：10例患者的AK112单药组ORR为30%、DCR为80%、中位PFS为5个月，20例患者的AK112联用AK117组ORR、DCR和PFS分别为60%、90%和7.1个月（20例患者中包括11例CPS≥20和9例1≤CPS<20患者）。

与AK112单药组对比，AK112与AK117的组合使得ORR翻倍的同时PFS也有很大的提升。若以该项二期临床与K药的KEYNOTE-48横向比较，可以得出AK112的AK117组合在ORR层面可能具备超越的潜力；另外，K药联合化疗组在KEYNOTE-48研究中面向PD-L1 CPS≥20及CPS≥1的患者取得了4.9个月的中位PFS，而AK112与AK117的组合在没有引入化疗的情况下在早期数据做出了7.1个月的mPFS，或许可以期待一下未来AK112与AK117更多的组合。

安全性方面，30名患者中有20名患者 (66.6%)发生了治疗TRAE，仅有1名患者经历了3-4级 TRAE，未发生TRAE导致治疗停止或死亡。

K药单药作为目前PD-L1阳性(CPS≥ 1）复发或转移性头颈部鳞状细胞癌的一线疗法，基于AK112与AK117组合表现出的潜力和K药历史数据对比，很有可能做出“围殴式”的优效。

在未来，AK112+AK117或加上化疗的策略，能否对K药单药或加化疗的一线疗法进行全面迭代？我们拭目以待。

结语：从康方生物整体的布局来看，AK112的海外临床的成功与否是一个决定性的奇点，那么AK117的成药与否，不仅是公司的一次豪赌，同时也是公司管线全面开花迭代冲击K药宝座的一个关键僚机。若皆成，大概率将会把康方生物带到一个无与伦比的高度。

（来源：瞪羚社）