14亿美元，礼来对垒诺和诺德

10月10日，瑞士生物技术公司KeyBioscience宣布，与礼来（Eli Lilly and Company）已同意扩大双方在开发胰淀素与降钙素双重受体激动剂（DACRA）方面的合作，这是一种针对肥胖和相关疾病的新型潜在治疗方法。

根据延长协议条款，礼来将获得开发和商业化DACRA分子的全球权利。KeyBioscience将获得未公开金额的首付款，并有权获得总计高达14亿美元的潜在开发、监管和商业化里程碑付款，以及特许权使用费。

此次合作扩大了礼来公司对KeyBioscience的DACRA平台的权利，其中包括一种新分子，预计将于今年晚些时候进入肥胖和骨关节炎（OA）患者的2期临床研究，计划招募600人，在减重和缓解OA疼痛方面具有双重主要终点。

延续合作，研发长效双重受体激动剂

胰淀素与降钙素双重受体激动剂（DACRA）已被证明是有效的减肥药物，多款药物在动物模型或人体临床中显示出有效的体重减轻作用，包括cagrilintide、davalintide、KBP-088、KBP-089、KBP-042。

胰淀素受体靶标原理与GLP-1信号通路类似，即与饥饿、饱腹感相关的食欲抑制剂。它在餐后能够抑制肠胃蠕动，延缓胃排空，从而减少食欲。KeyBioscience认为，降钙素（Calcitonin）和胰淀素（Amylin）是天然存在的肽激素，受体双重激活可以提高胰岛素敏感性、提供额外的胰岛素增敏潜力，可能通过靶向线粒体来影响能量消耗，进而抑制食物摄入、减少脂肪沉积、改善血糖水平并减轻体重。

DACRA结构原理图

此前，FDA批准基于大鼠Amylin的胰淀素类似物Pramlintide（普兰林肽）作为I 型和II型糖尿病胰岛素的辅助疗法，每日多次剂量给药。且临床试验中观察到，pramlintide对减少食物摄入和体重的作用不局限于糖代谢受损的患者。KeyBioscience的早期证据表明，与胰淀素类似物相比，DACRAs具有更好的作用机制，效力和功效显著提高，尤其是在与疼痛相关的结果方面。

双方的首次合作要追溯到2017年，礼来支付了550万美元初始费用与未披露潜在款项，与KeyBioscience合作开发基于独有DACRA平台的新疗法。管线包括KBP-042、KBP-089、KBP-056和其他处于临床前阶段的候选药物，适应症指向2型糖尿病和其他代谢紊乱。

KeyBioscience致力于发现治疗代谢紊乱的新型肽疗法。目前已构建了一个广泛的肽分析平台，以详细研究受天然肽变体进化启发的分子。基于此平台，KeyBioscience已确定了3种肽，已进入2型糖尿病、肥胖症和骨关节炎的临床开发阶段，其中2种于2017年授权给礼来，第二代 Lilly-KeyBio DACRA目前正在临床开发中，用于治疗肥胖。KeyBioscience则专注于每周一次的长效制剂KBP-336，开发每周一次给药的代谢性骨关节炎注射剂。

KeyBioscience设计的DACRAs可延长目标受体激活，形成长效作用。

值得关注的是，基于在DACRA疼痛方面作用的发现，KeyBioscience和礼来的管线适应症中包括了过往受关注度较少的肥胖相关并发症——骨性关节炎（OA）。虽然肥胖的治疗方案在不断发展，但在解决骨性关节炎（OA）等肥胖相关并发症方面仍然存在重大差距。WHO数据显示，全世界有超过10亿人与肥胖作斗争，而骨性关节炎影响着全球6亿多人，其中相当一部分是肥胖者。骨性关节炎会导致关节疼痛，并限制活动能力。研究证实减肥可以改善这些症状。DACRA是一种潜在的新疗法，可能提供双管齐下的方法：促进减肥和直接靶向推动骨性关节炎进展的分子途径。

对垒诺和诺德，迎战司美格鲁肽复合制剂

14亿美元的大手笔，也预告着减肥药大战已经来到了创新疗法与下一代分子。

诺和诺德研发的卡格列肽（cagrilintide）即为第一个被研究用于体重管理的长效胰淀素类似物。实验显示，卡格列肽可以同时作用于降钙素受体和3种不同亚型的胰淀素受体。一项II期临床数据显示，作为生活方式干预的辅助手段，每周一次注射cagrilintide治疗，26周后平均减重可多达11.5 kg。

与已获批的普兰林肽相比，以cagrilintide为代表的长效胰淀素类似物疗效明显提高，特别在与GLP-1肠促胰岛素的复合剂型中疗效更佳，并被视为下一代肥胖治疗。

cagrilintide与司美格鲁肽的复合制剂CagriSema显示出优于二者单药的减重和降糖效果。I期数据显示，使用4.8 mg CagriSema 20周可减重17.1%。作为对礼来头对头试验的“回应”，诺和诺德于2023年启动了CagriSema和替尔泊肽的头对头III期临床试验。此外，CagriSema注射液以1类新药已获得CDE的临床试验默示许可，拟用于肥胖或超重患者体重管理中的辅助治疗。

虽然如此，KeyBioscience认为下一代肥胖治疗仍然需要更有效、耐受性更好的化合物——显然DACRA是其中之一。其早期证据表明，与胰淀素类似物相比，DACRA具有更优的作用方式，其活性和有效性显著提高，尤其是在疼痛相关结果方面。

现在，礼来要以蛰伏7年的DACRA回击了。

*封面来源：123rf

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