Nat Immunol背靠背 | 补充食盐增强肿瘤免疫

撰文 | 染色体

CD8+ T细胞的抗肿瘤效应依赖于其靶向特异性和功能，但肿瘤微环境通过限制T细胞的浸润和抑制其效应功能来削弱免疫反应【1】。细胞外离子如K+和Na+在调节T细胞反应中扮演重要角色。K+离子抑制TCR驱动的效应程序【2】，而Na+离子则促进TH17细胞分化、上调自我调节因子【3】并减少Treg细胞的免疫抑制【4】。然而，Na+对CD8+ T细胞的直接影响尚不明确。

近日，来自德国慕尼黑工业大学的Christina E. Zielinski在Nature Immunology期刊发表题为Sodium chloride in the tumor microenvironment enhances T cell metabolic fitness and cytotoxicity（肿瘤微环境中的氯化钠增强T细胞代谢适应性和细胞毒性） 的文章。研究发现，乳腺癌患者肿瘤中的钠浓度升高。氯化钠（NaCl）能够增强CD8+ T细胞的激活和功能，从而提高其对肿瘤细胞的杀伤能力。NaCl通过提升Na+/K+-ATP酶的活性和细胞膜的活化来增强T细胞的信号传导。

NaCl （食盐） 在调节体内渗透压和体液平衡方面已被广泛认识，但近期研究发现它对免疫功能也有显著影响【5】。然而，NaCl在免疫调节中的潜力仍需要进一步探索。

肿瘤微环境中的NaCI

首先，研究人员通过分析乳腺癌患者的肿瘤组织及其周围组织中的Na+和K+浓度，发现肿瘤内部的Na+浓度显著高于周围组织，同时K+浓度也明显增加。为了研究Na+浓度升高对抗肿瘤免疫的影响，他们考察了CD8+ T细胞在不同NaCl条件下的转录组特征，发现NaCl的富集特征在多种肿瘤类型中普遍存在。此外，肿瘤组织中的CD8+ T细胞比周围组织中的CD8+ T细胞更高浓度地富集NaCl。这些结果表明，Na+的富集是肿瘤微环境中的一个显著特征，并对CD8+ T细胞的转录组特征产生了显著影响。

NaCI促进CD8+ T细胞活化和功能

在研究NaCl对人类CD8+ T细胞的影响时，研究人员发现高NaCl条件显著改变了CD8+CD45RA− T细胞的转录组，导致大量基因表达的变化。其中，1,956个基因显著上调，1,926个基因下调。特别是SGK1和膜转运蛋白家族基因 （如SLC5A3、SLC7A5） 在上调基因中占据重要位置，提示细胞代谢和转运功能增强。此外，MYC和HIF1A等mTOR靶基因、BATF3 （促进T细胞代谢适应和记忆） 和LTA （细胞毒性蛋白） 也显著上调。单细胞RNA测序 （scRNA-seq） 结果表明，NaCl对细胞死亡具有保护作用。在高NaCl条件下，TCR信号传导增强，Ca2+通量显著增加，T细胞激活标志物CD69和HLA-DR也上调。同时，高盐条件下的CD8+ T细胞表现出增强的效应功能和持久性，对肿瘤免疫产生积极影响。这些发现表明，高NaCl条件能够显著增强CD8+ T细胞的激活状态和效应功能。研究还发现，高NaCl条件能促进CD8+ T细胞向效应细胞转化，减少其干细胞特性，并增强其细胞毒性功能，例如增加肿瘤坏死因子和IL-2的产生，但INF-γ的表达不受NaCl影响。因此，NaCl能显著增强CD8+ T细胞的细胞毒性功能。进一步的实验表明，NaCl可能通过代谢重编程来增强T细胞的效应功能。高NaCl条件下，CD8+CD45RA− T细胞表现出明显的代谢重编程。转录组学分析显示，糖酵解途径在高NaCl条件下显著上调，葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达增加，导致细胞内葡萄糖水平和糖酵解活性增强。此外，高NaCl还导致线粒体质量和尺寸增加，谷氨酰胺代谢显著富集。脂质代谢方面，脂质摄取增加，FABP5表达增强。mTOR信号通路在高NaCl条件下被激活，表现为S6磷酸化显著增加。这些变化表明，高NaCl环境下T细胞的代谢活动显著增强，支持了代谢重编程对T细胞效应功能的促进作用。随后，研究人员探讨了NaCl如何通过改变膜电位来影响CD8+ T细胞的激活。他们发现，NaCl通过促进Na+内流，增强Na+/K+-ATPase活性，导致膜超极化，从而增加TCR诱导的Ca2+流入的电动势，增强T细胞的激活、代谢重编程和细胞毒效应。抑制Na+/K+-ATPase可逆转这些效应。这一机制揭示了NaCl在T细胞激活中的重要作用，为理解免疫细胞功能提供了新的视角。

NaCI促进肿瘤杀伤

最后，研究人员深入探讨了NaCl对人类和小鼠CD8+ T细胞在肿瘤细胞杀伤能力方面的影响。他们发现，在高NaCl条件下预刺激的CD8+ T细胞显著增强了其对肿瘤细胞的细胞毒性。具体来说，当这些经过高NaCl预处理的CD8+ T细胞与黑色素瘤细胞共同培养时，它们表现出更高的颗粒酶B分泌水平和更强的细胞毒性。这一发现也在CAR T细胞的应用中得到了进一步验证，显示在高NaCl环境下的CAR T细胞对胰腺癌细胞的杀伤能力有所增强。此外，小鼠实验的结果表明，经过高NaCl预刺激的CD8+ T细胞在体内对肿瘤具有更强的排斥能力，并且这些T细胞表达的耗竭标记物有所减少。更值得注意的是，研究人员在胰腺癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞中也观察到了NaCl引起的转录组响应。那些高NaCl响应基因表达水平较高的患者，其生存期显著延长。

在同期背靠背的研究报道中，来自意大利IRCCS人文研究医院的Enrico Lugli团队也在Nature Immunology期刊报道了题为NaCl enhances CD8+ T cell effector functionsin cancer immunotherapy（NaCl增强CD8+ T细胞在肿瘤免疫治疗中的效应作用） 的文章。研究表明，NaCl通过增强CD8+T细胞的效应分化、IFN-γ产生和细胞毒性，并维持干性基因网络，从而提高其抗肿瘤能力。NaCl的代谢效应对CD8+T细胞的抗肿瘤作用有重要调节作用，并可能影响癌症免疫疗法的效果。

综上所述，这两项研究揭示了肿瘤内Na+离子浓度升高对肿瘤浸润免疫细胞转录组的影响。研究表明，NaCl能够增强CD8+ T细胞的激活状态和效应功能，进而促进其对肿瘤的杀伤能力。同时，这些研究还揭示了离子失衡与T细胞代谢重编程及肿瘤控制之间的分子机制。此外，NaCl通过增加谷氨酰胺的摄取，提升了T细胞的抗肿瘤能力，这一效果与PD-1阻断相似，因此在免疫治疗领域具有重要的潜在应用价值。

https://doi.org/10.1038/s41590-024-01918-6

https://doi.org/10.1038/s41590-024-01923-9

制版人：十一

参考文献

1. DePeaux, K. & Delgofe, G. M. Metabolic barriers to cancer immunotherapy.Nat. Rev. Immunol.21, 785-797 (2021).

2. Eil, R. et al. Ionic immune suppression within the tumor microenvironment limits T cell effector function.Nature537, 539-543 (2016).

3. Wu, C. et al. Induction of pathogenic TH17 cells by inducible salt-sensing kinase SGK1.Nature496, 513-517 (2013).

4. Corte-Real, B. F. et al. Sodium perturbs mitochondrial respiration and induces dysfunctional Tregs.Cell Metab.35, 299-315.e298 (2023).

5. Wilck, N. et al. Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease.Nature551, 585-589 (2017).

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