Science丨虚拟筛选发现钙敏感受体的正向变构调节分子

细胞外Ca2+在许多生理过程中起着至关重要的调节作用，而钙敏感受体（Calcium Sensing Receptor，CaSR） 是一种G蛋白偶联受体 （GPCR） ，通过感应细胞外Ca2+水平的变化，调控甲状旁腺激素 （PTH） 的分泌以及Ca2+的吸收和排泄，从而维持体内钙稳态。CaSR的异常活性已被发现与多种疾病相关，包括甲状旁腺功能亢进症、慢性肾病、骨质疏松症和某些癌症。

在慢性肾病 （CKD） 患者中，肾功能逐渐衰退，钙磷代谢的失衡会引发继发性甲状旁腺功能亢进症 （sHPT） ，导致PTH过度分泌，引发骨病、心血管疾病以及其他并发症。CaSR在CKD中的调节作用至关重要，当CaSR感应到低钙水平时，会刺激更多的PTH分泌，进一步加剧钙磷代谢失衡，形成恶性循环。为了阻止这种循环，患者通常需要药物来降低PTH水平。传统的正向变构调节剂（PAMs,Positive Allosteric Modulators ），如cinacalcet，已被批准用于透析中的CKD患者治疗sHPT。然而，这些药物的副作用，尤其是低钙血症，限制了其在临床中的广泛应用。

因此，针对CaSR的新药物开发，尤其是能够降低PTH水平而不引起低钙血症的新型PAMs，已成为治疗CKD相关甲状旁腺功能亢进的一个重要研究方向。这些新型PAMs有望为CKD患者提供更加安全有效的治疗选择，减少药物副作用并提高生活质量。

最近，美国斯坦福大学Georgios Skiniotis研究组与加州大学旧金山分校的Brian Shoichet研究组和Wenhan Chang研究组合作，在Science杂志上发表了一篇题为Large library docking identifies positive allosteric modulators of the calcium-sensing receptor（第一作者：刘芳语、吴正国） 的研究论文。该研究利用基于结构的虚拟库对接方法，筛选出了超过20种新的CaSR PAMs。

通过冷冻电镜分析，研究人员发现新型PAMs能将CaSR稳定在一种新的结构状态，并在小鼠实验中证明，这些PAMs可以有效减少PTH的分泌，而不会引发低钙血症。

这是首次通过实验对比超大分子库 （12亿分子） 与传统分子库 （270万分子） 的有效性。实验表明，超大分子库在发现PAMs时，不仅数量更多，而且这些PAMs的活性更强。研究结果显示，超大分子库的新型PAMs的命中率比传统库高出2.7倍，活性分子的效力甚至高达传统库的37倍。

尽管如此，新型CaSR PAMs能够减少PTH分泌却不引发低钙血症的具体机制仍有待进一步研究。未来的研究可能会为这一机制提供更多见解，并推动更为安全有效的治疗药物开发。

https://doi.org/10.1126/science.ado1868

制版人：十一

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