这篇Science，光一照！把“氧”替换为“氮”！

五元芳香杂环是众多天然产物、药物和农药中的关键结构。芳香环内的单个杂原子在π轨道空间中形成了特定的电子分布，使得功能特性得以调节。尽管通常使用基本的构效关系（SAR）分析来微调药物靶标的候选药物，但在合成杂环类似物以研究单个原子效应方面却存在瓶颈。例如，呋喃和吡咯是分别由氧和氮作为杂原子的代表性五元、π-等电子基团。尽管传统方法经常用于制备呋喃基和吡咯基化合物以供SAR研究，但每种化合物的合成都是线性且平行的，这不可避免地增加了合成的工作量。

呋喃是多种次生代谢物的关键结构，其合成衍生物作为潜在的治疗药物已应用于医学领域。目前人们已开发出广泛的后期功能化方法，用于在现有呋喃基团的周边C-H键上引入多个官能团，以改善活性。相反，尽管其功能重要性显著，但评估杂原子效应的直接方法在很大程度上仍不明确。因此，呋喃的理想化单原子交换将能够直接获得高级合成中间体或天然产物的多种杂芳香类似物。氧原子到其他原子的形式转换提供了结构类似物，同时不改变环的大小，这种杂环到杂环的转换将能够快速构建一系列功能分子库，从而能够对以往无法获得的化合物进行SAR分析。这种“逆向合成简单”方法的关键挑战在于芳香杂环的内在稳定性。所提出的原子交换可分为三个典型过程：芳香性的初步破坏、杂原子的取代以及芳香性的重建。由于缺少用于同步这些步骤的一般策略，大多数反应需要逐步的、化学计量的活化过程，以将母体杂环转化为更具反应性的形式。对于六元杂芳烃（如吡啶和嘧啶），通过单原子逻辑进行的合成和多样化需要逐步形成高能中间体，如辛可尼醛和亚胺。因此，实现解构、插入和重建过程的无缝催化操作仍然具有挑战性。

为此，来自韩国先进科学技术研究所的Yoonsu Park和Dongwook Kim教授团队报告了一种光催化转化方法，可在一步反应中直接将呋喃转化为吡咯。该工作以题为“Photocatalytic furan-to-pyrrole conversion”发表在《Science》上。

图1. 单原子交换反应策略概述

【反应的开发】

在450°C下，人们使用活性氧化铝在氨气流中对呋喃进行热解时，首次观察到了呋喃直接转化为吡咯。通过使用多孔沸石材料进一步提高反应活性，其中高温下呋喃的Lewis酸活化是推动不利偶联反应的关键。此外，还有研究报道了在汞蒸气灯紫外线（UV）照射下的光解转化：从呋喃和正丙胺的混合物中观察到N-烷基吡咯的生成，但产率极低，仅为1%至3%，并提出了光诱导呋喃收缩作为反应中间体。在相关研究中，可以直接从呋喃或吡咯制备羰基取代的吡咯。尽管仅在酸性介质中实现了分子内吡咯缩合，但前提是呋喃和胺部分必须在单个化合物内紧密接近，启动π-亲核呋喃和N-亲核胺之间的分子间偶联需要高热能或UV能量输入来克服热力学不匹配。在该工作中，作者推测自由基化学可以提供解决基本电子障碍的方法，并促进催化周转。作者的主要假设集中在通过光氧化还原催化下的极性反转策略诱导分子间亲核-亲核偶联。反应由光激发后处于激发态的氧化催化剂[PC *]对芳香呋喃进行单电子氧化而引发。氧化的呋喃阳离子A变得缺电子，反转的极性促进了胺对A的亲核加成，这可以平稳地形成加成物B而无需过多的能量输入。作者假设B会通过C–O键断裂发生放热且不可逆的开环反应。随后的电子从还原态的[PC −]转移和质子转移会产生单线态的开环中间体C，其可通过Paal-Knorr型缩合构建吡咯。尽管看似简单直接，但不受控制的两电子氧化会导致形成副产物E或G，即呋喃和吡咯的双氧化形式。此外，应避免富电子D引起的产物抑制和F的水解。

基于以上假设，作者使用3-苯基呋喃1作为模型底物和枯胺2作为氮源检查了催化反应性。在经过广泛的筛选试验后，发现基于吖啶的光催化剂PC1在室温下蓝光照射下，可将1出色地转化为其吡咯类似物3，产率为92%。未观察到过度氧化或副产物，这表明该反应具有高度选择性。添加B(C 6F 5) 3可提高反应产率。确定了二氯甲烷为最有效的溶剂，而基于铱的光催化剂PC2产生的所需产物产率较低。

图2. 反应设计

【机理】

作者进行了一系列理论和实验研究，以了解原子基团交换过程的异常反应性。首先采用密度泛函理论（DFT）计算来检查假设途径的能量学。初始步骤涉及PC1的光激发，其提供高度氧化的激发态PC1 *。激发态可以通过呋喃或胺的还原猝灭来消除，同时形成还原态PC1 −。自由能计算表明，与截短的模型化合物2（叔丁胺）相比，呋喃（I-1）的单电子氧化在热力学上更有利。1在氧化后实现了极性反转，所得呋喃自由基I-1可能与叔丁胺在其C2或C5位置结合。考虑了加成物II-1和II-2的区域异构体，并且计算预测II-1的稳定性更高，主要归因于苄基稳定化效应。中间体II-1随后通过跨越II-1-TS以7.5 kcal/mol的活化势垒进行容易的C–O键均裂。氧化诱导的开环过程的驱动力可通过产物III的高度自旋离域来合理化。III的自旋密度图表明，未成对电子通过扩展的π体系完全离域。稳定的III可以在PC1 −的单电子还原后生成醛IV，随后进行质子转移和酮-烯醇互变。IV的后续分子内缩合通过Paal-Knorr吡咯合成中提出的其他相同机制给出吡咯，并释放化学计量水作为唯一副产物。

基于上述计算结果，通过激发态的实验猝灭研究了光引发过程。通过时间相关单光子计数技术测量的PC1的寿命被1的浓度增加显著猝灭。提供了猝灭速率常数（k q）为1.27×10 10 M −1 s −1，接近扩散控制范围。相反，在相同条件下，2和3显示出较慢的猝灭速率，表明呋喃1是PC1最有效的猝灭剂。循环伏安实验进一步支持了呋喃1在热力学上比烷基胺更易氧化，而3的不可逆氧化在比1更低的起始电位下发生。

此外，通过一系列实验研究了整体催化机制。呋喃上的氧位点富含 18O，并将这种同位素标记物置于光催化条件下，以探究呋喃氧的命运。质谱分析在粗反应混合物中检测到富含 18O的水，证实了该转化的氧化还原中性和可持续性。然后进行了完整的动力学分析，以建立实验速率定律。作者应用了可变时间归一化分析（VTNA）来提取催化条件下反应组分的影响。光照/关闭实验为合理化速率定律提供了有力证据。在线监测显示在辐照开始后立即消耗1，并观察到相应生成产物3。辐照10分钟后，1消耗了20%，3的产率为17%，随后关闭光源预期会停止1的转化。在随后的黑暗期观察到3逐渐形成，产率在30分钟时收敛至约20%。

呋喃消耗速率与吡咯形成速率之间的差异可以通过光诱导的呋喃消耗、开环中间体的积累以及缓慢Paal-Knorr型缩合来解释。VTNA中2的负一级行为证实了这一机理情景——即开环中间体IV可以捕获额外的烷基胺形成非循环物质。二烯胺物种V可能作为静止状态存在于溶液中。DFT计算支持了在Paal-Knorr机制的相关中间体中V的热力学稳定性。最后，测量了39%的反应量子产率，表明光催化有效运行。在天然丰度下的碳-13动力学同位素效应在吡咯产物的C2位置给出了1.016(1)的主要动力学同位素效应值。

图3. 机理研究

【反应适用性】

接下来评估了通用的合成适用性。首先将一系列烷基胺置于催化条件下。在与呋喃1的反应中观察到了速率加快的现象，这表明它对速率决定步骤有影响。各种α-伯烷基胺（如苄胺衍生物6至10）普遍表现出优异的反应性。药学上相关的哌啶部分适用于优化后的条件，且带有更长脂肪链的胺（12至15）在良好产率下顺利进行了O到N的变构。13的苯乙基部分在变构后可以轻松脱保护，得到自由的N–H吡咯14。酯（16）和缩醛（17）等多功能基团完全兼容。此外，含有其他杂环（如噻吩、呋喃和游离吲哚）的烷基胺也适用于标准条件（18至20）。该方案也适用于一系列位阻较大的烷基胺（49）。例如，2-氨基茚烷与呋喃1反应，以高产率得到吡咯21，而未影响易于发生氧化脱质子的α-质子。同样，对映体富集的苯乙胺以86%的产率提供了相应的手性吡咯（R）-22，且未破坏立体化学结构。23的立体特异性生成进一步证实了合成的完整性，且未显示任何差向异构化的迹象。游离羟基（23、24）和高度张力的氧杂环丁烷部分（25）与催化条件完全兼容。此外，尽管核亲和性较低（50），但各种α-叔烷基胺仍显示出优异的反应性。

接下来测试了对各种呋喃的合成兼容性，电子变化通常对反应性影响较小（34至39，46）。使用碳酸铵作为氮源，可以直接从相应的呋喃得到各种N–H吡咯（40至45）。包括吡啶基（47）和吡嗪基（48）在内的杂环取代基未干扰原子变构过程，且3-萘基和-甲基取代基耐受性良好（49、50）。具有不同取代模式的呋喃也显示出良好的反应性。2-苯基呋喃与苄胺反应，以良好产率转化为相应的吡咯5。2,5-位二取代的呋喃因空间位阻而表现出不同的产率（51至53）。5-乙基糠醛在色胺的存在下进行了单步交换（54），展示了在生物质升级方面的潜在应用。3,4-和2,4-取代模式表现出良好至优异的反应性（55至58）。虽然2,3,4-三取代呋喃表现出优异的反应性（59），但2,3,5-取代模式的产率较低。作为石油原料的简单未取代呋喃以73%的产率得到吡咯产物61。未观察到苯并呋喃衍生物的大量转化，这可能是由于在环打开时无法形成醛中间体（42）。呋喃基外围位置的溴和硼基团与标准反应条件不兼容。

图4. 反应适用性

【在后功能化方面的应用】

该方法的广泛兼容性使作者在后期功能化中测试了其应用。旨在通过研究含有呋喃的复杂化合物（如天然产物和药物）在催化下的官能团耐受性。薯蓣皂素B是从空气薯中提取的一种天然代谢产物，大量研究表明其具有抗肿瘤活性。应用该方案可以选择性地将其转化为结构类似的吡咯化合物64，分离产率为49%。即使在存在内酯、四氢呋喃和桥头碳原子的情况下，也未观察到明显的副反应。咖啡醇乙酸酯65是从咖啡豆中提取的一种二萜类天然产物衍生物，因其抗癌活性而受到药学界的关注。在采用该标准反应条件时，咖啡醇上的2,3-二取代呋喃部分成功转化为结构类似的吡咯化合物66，产率为32%。在呋塞米这种袢利尿剂中也发现了类似的反应活性。即使在存在羧酸、磺酰胺和氯基团的情况下，呋喃基部分也可直接转化为其吡咯基类似物，产率高达75%。这些案例研究证明了O-到N原子基团交换在药物发现过程中的潜在实用性，通过一步反应即可获得吡咯基类似物，而这些类似物通常需要通过多步全合成才能得到。通过使用生物活性烷基胺作为底物，进一步评估了该方案的实用性。氨基酸衍生物——手性苯丙氨酸甲酯在呋喃1的存在下催化生成吡咯，产率极高。受保护的β-D-葡糖胺生成了相应的产物70，且未发生立体中心的差向异构化。此外还观察到了与抗疟疾药物（伯氨喹）、达菲和一种来自树胶树脂的天然产物（利拉明）的轻松反应（71至73）。

图5. 后功能化修饰应用

总结，本文提出了一种光催化策略，可直接将呋喃转化为吡咯，实现了单个杂原子在芳香环中作用的系统评估。关键创新在于利用自由基光化学反应促进亲核-亲核偶联，通过极性反转机制克服了传统方法面临的热力学挑战。该反应与各种呋喃衍生物和氮亲核试剂高度兼容，可应用于复杂天然产物的后期官能团化。机理研究揭示了光诱导电子转移在温和条件下启动氧化还原中性原子交换过程的作用。

来源：高分子科学前沿

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