STM丨汪秀星/张弩合作揭示非经典开放阅读框编码肽段MPEP促GBM恶性演进

胶质母细胞瘤（GBM） 是颅脑最常见的恶性肿瘤之一。GBM表现出显著的肿瘤内和微环境异质性，导致治疗失败率和肿瘤复发率高。胶质母细胞瘤干细胞 （GSC） 具有自我更新和肿瘤起始能力，可加强不同细胞群之间的肿瘤内层次结构。在遗传和表观遗传改变的驱动下，GSC可维持肿瘤生长、侵入正常大脑、逃避免疫监视，并不可避免地导致对常规化放疗的抵抗。对原发性人类GBM样本的基因组分析显示，肿瘤抑制基因 （如TP53和PTEN） 中经常发生失活突变，导致原癌基因 （如MYC） 过度表达，这些关键原癌基因调节GSC自我更新和GBM肿瘤发生。因此，针对GSC分子基础的治疗方法开发可以有效改善GBM患者的预后。

短开放阅读框 （ORF） 是真核DNA的共同特征。最新研究进展提示人类基因组中短ORF具有翻译潜力。许多可翻译的短ORF已被鉴定在具有已知编码DNA序列 （CDS） 的mRNA转录本的5'非翻译区 （5'-UTR） 或3'非翻译区 （3'-UTR） 内，甚至在以前被认为是非编码的RNA转录本中。mRNA翻译稳态的精细调控对于维持正常组织和预防肿瘤发生至关重要。在肿瘤发生过程中，致癌基因驱动翻译机制向非常规上游ORF（uORF） 进行全局重编程。传统研究认为，uORF充当顺式调控元件，调节来自主要CDS的相同转录本的表达。然而，目前尚不清楚uORF编码的短肽是否具有反式作用能力以及它们如何介导肿瘤发生。

2024年10月2日，南京医科大学基础医学院汪秀星教授与中山大学附属第一医院张弩教授、匹兹堡大学医学中心Jeremy N. Rich教授在Science Translational Medicine杂志以封面形式在线发表题为A peptide encoded by upstream open reading frame of MYC binds to tropomyosin receptor kinase B and promotes glioblastoma growth in mice的研究论文。该研究首次发现了MYC相关uORF翻译的肿瘤特异性肽MPEP与TRKB结合进而促胶质母细胞瘤的生长。

为了识别胶质母细胞瘤中差异翻译的短uORF，作者通过分析四个患者来源的GSC和一个神经干细胞 （NSC） 的核糖体印记 （Ribosome profiling） ，发现与MYC mRNA转录本变体2形式相关的uORF的测序丰度在GSC中显著升高，可翻译成大小为114个氨基酸的短肽，命名为MPEP。作者使用表位序列1-MRCWVILIILGIVF-14针对MPEP的N端生成单克隆抗体，并通过免疫印迹法进行验证。作者随后在体内外实验中发现，MPEP可以维持GSC的增殖和自我更新。

为进一步明确MPEP的作用机制，排除母基因背景对其作用的影响，作者构建了MPEP K.O.细胞并将MPEP和MYC分别回补表达检测其对GSC的影响。结果显示MPEP独立于MYC的功能和机制。随后作者将MPEP-GFP转染至细胞内进行活细胞成像，结果显示MPEP可以分泌至细胞外，因此，推测MPEP可能和细胞表面受体结合进而激活其下游通路。蛋白质谱等结果显示MPEP能够与TRKB相互结合。作者随后建立TRKB K.O.细胞并回补TRKB。结果显示MPEP可以独立激活TRKB。基于此，作者随后建立裸鼠原位成瘤模型并对其应用抗TRKB治疗/抗MPEP治疗以及联合治疗。结果显示，抗MPEP治疗可以显著抑制肿瘤进程、延长裸鼠生存期，其治疗效果优于抗TRKB治疗且联合治疗具有协同效果。

Ribosome profiling及当期杂志封面

南京医科大学汪秀星课题组长期聚焦胶质瘤干细胞异质性微环境特征和调控机制研究，并发现针对不同胶质瘤微环境的治疗新靶标。成果以通讯作者发表在Cancer Discovery、Science Translational Medicine（2篇）、Nature Communications（2篇）、Cell Death & Differentiation、Clinical Cancer Research、Cancer Research、Neuro-Oncology（2篇）等国际著名学术期刊，获国家级海外高层次青年人才（2019），江苏省特聘教授（2019）等项目支持。因团队发展需要，现诚聘生命科学和医学领域博士后，要求应聘者年龄在35周岁以下，能较为独立地从事科研工作，以第一作者身份在高水平杂志发表过研究论文，有在肿瘤微环境、大数据分析等领域研究经验者优先。

中山大学附属第一医院张弩课题组长期致力于恶性胶质瘤致病机理与诊疗新技术研发，张弩教授以通讯作者在Cancer Cell, Nature Cancer, Nature Cell Biology, Cell Metabolism, Cell Research, Nature Communications, Genome Biology等国际著名学术期刊发表多篇高水平论文，获国自然杰青（2021）、优青（2018）、科技部重点研发计划青年首席（2016）、广东省特支计划领军人才（2019）等项目支持，获广东省科学技术奖自然科学奖一等奖（2022）、王忠诚神经外科青年医师奖（2019）、吴孟超青年医学奖（2013）等荣誉。因团队发展需要，现诚聘生命科学和医学领域博士后，要求应聘者年龄在35周岁以下，能较为独立地从事科研工作，以第一作者身份在高水平杂志发表过研究论文，有在肿瘤微环境、大数据分析等领域研究经验者优先。

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.adk9524

制版人：十一

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