扬州大学王传勇、郭建东/内蒙古大学段伟良JACS：镍催化一级膦的不对称烷基化反应

导读

扬州大学王传勇副教授、郭建东副教授和内蒙古大学段伟良教授近期发展了一种三价膦手性化合物的合成新方法。他们利用手性pincer-镍催化一级膦和卤代烃的不对称烷基化反应，成功实现了一系列二级膦手性化合物的高效、高选择性合成（高达99%收率和97%ee）。文章链接DOI：10.1021/jacs.4c10211

正文

二级膦手性分子是一类重要的有机化合物。它可以作为砌块来制备BenzP*和QuinoxP*等一些优势配体。然而，此类分子通常是通过消耗当量的手性试剂来获得的，存在反应步骤长、原子经济性差等不足。目前，过渡金属催化不对称是构建膦手性化合物最为有效的策略之一。然而，尽管在过渡金属催化的不对称烷基化反应中，由消旋二级膦化合物与卤代烃的反应来制备三级膦手性化合物已取得重要的研究进展，针对一级膦化合物进行对映选择性的烷基化以合成二级膦手性分子仍然未有相关报道（图1，左）。其难点主要在于如何实现活性和立体选择性的精准控制（图1，右）。

图1. 反应的研究背景

作者通过利用他们发展的非对称手性三齿钳形镍配合物作为催化剂，以苯基膦和苄溴作为底物，通过一系列条件筛选，以高收率和对映选择性获得目标化合物。在此基础上，作者考察了该类反应的底物普适性，发现除苄溴类化合物，烯丙基溴、炔丙基溴及α-羰基烷基溴化物等均具有良好的反应活性（图2a）。值得注意的是，通过碘甲烷与苯基膦的反应，可以以克级规模制备高对映选择性的苯基甲基膦手性分子，缩短了已有方法的制备步骤（图2b）。

图2. 底物拓展与产物转化

随后，作者通过实验结合理论计算推测了可能的反应机理。首先，芳基膦与催化剂作用形成阳离子中间体。然后，在碱的存在下发生去质子化，生成两个镍膦异构体（翻转能垒：10.1 kcal/mol）。接着，优势的镍膦物种与烷基卤化物的不对称取代反应快速进行，产生所需的手性烷基化产物，并再生催化剂（图3a）。控制实验表明催化剂极大地加快了反应的进程（图3b）。反应立体选择性控制步骤为镍膦物种与卤代烃的SN2亲核取代过程。计算结果表明TS-R展现了更低的能量，导致其是最有利的构型（图3c）。这也与实验结果一致。

图3. 反应机理推测和过渡态能量计算

总结

作者成功开发了一种高效的镍催化一级膦与烷基卤化物的不对称烷基化反应，以高的产率和对映选择性合成二级膦手性化合物。所获得的二级膦手性化合物可以进一步转化为有潜在应用价值的三级膦手性化合物。该研究为重要膦手性分子的合成提供了新方法。

该工作的实验部分主要由王传勇课题组的硕士研究生戴元昊完成，计算部分由郭建东老师牵头完成。工作的完成也得到了段伟良老师的支持和帮助。王传勇副教授、郭建东副教授和段伟良教授为该工作的共同通讯作者。

文献详情：

Nickel-Catalyzed Enantioselective Alkylation of Primary Phosphines

Chuanyong Wang*, Yuan-Hao Dai, Zheng Wang, Bin Lu, Wanxin Cao, Jing Zhao, Guoshun Mei, Qingliang Yang, Jiandong Guo*, Wei-Liang Duan*

J. Am. Chem. Soc. 2024, doi.org/10.1021/jacs.4c10211.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c10211

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