病例讨论MDS-5q-？还是MDS/MPN，NOS？

作者 | 解小红

单位 | 重庆大学附属三峡医院血液专科实验室

前 言

MDS-5q-和MDS/MPN，NOS都是髓系肿瘤，前者属于骨髓增生异常肿瘤，后者属于骨髓增生异常肿瘤与骨髓增殖性肿瘤重叠。两者有相似之处，也有不同，因此，想要区别两者，了解鉴别要点尤其重要，笔者在临床工作中就遇到1例，诊断将何去何从，我们一起来探讨。

案例经过

患者男性，70岁，因反复头晕、乏力2月余入院。

既往史：高血压数年，未规律服药，血压控制不详。

查体：神清，合作，对答切题，重度贫血貌，全身未见瘀点瘀斑，浅表淋巴结未扪及肿大，胸骨无压痛。心肺腹查体未见明显异常。

实验室检查结果：

1、血常规检验报告（见图1）

图1 血常规

初步诊断：1.贫血待查；2.血小板增多。

2、骨髓细胞学检查（见图2）

意见：考虑MDS(MDS-5q-?)或MDS/MPN?骨髓像，请结合临床及MICM分型。

图2 骨髓象

3、流式细胞免疫分型结果（见图3）

结论：在本次检测灵敏度及范围内，髓系原始细胞占有核细胞总数的0.68%，表型未见明显异常。部分红细胞FSC稍大，请结合其他检查结果及临床。

图3 流式免疫表型

4、骨髓活检（见图4、图5）

诊断意见：

免疫组化：CD34小血管（+）；CD117少（+）；CD61巨核细胞多（+），可见单圆核；CD71小簇及少（+）；

结论：（骨髓活检）未见幼稚细胞明显增多，巨核细胞可见病态造血，不除外骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤，请结合骨髓细胞学及相关基因检查综合诊断。（通过请教，本患者初次诊断欠妥，骨髓活检不除外MDS-5q-特征）。

图4 免疫组化

图5 骨髓活检

5、染色体核型分析（见图6）

核型分析结果(ISCN): 46,XY,del(5)(q22q33)[20]。分析20个中期分裂相细胞，均存在5q异常(涉及5q-)，为获得性细胞遗传学变异。

图6 染色体核型

6、FISH检查（见图7）

信号模式结果：检测到EGR1(5q31)基因缺失。分析200个细胞,各信号模式为:2G1R 80%,2G2R 18%,3G1R 1.5%,4G2R 0.5%。

图7 FISH检查

7q-(-7/del(7q),FISH)、+8(CEP8,FISH)、20q-(del(20q),FISH)、p53基因(17p13.1)缺失检测(FISH)阴性。

7、NGS检查（见图8）

结果：IDH2基因、ASXL1基因突变；CNV：chr5q21.1q33.3拷贝数缺失。

图8 NGS检测

以下基因突变检查阴性：

案例分析

1、骨髓增生异常综合征（MDS）是起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，WHO（2022版）更名为骨髓增生异常肿瘤。其特征为持续性不明原因的血细胞减少、发育异常（病态造血）及高风险向急性髓系白血病转化。

MDS低原始细胞伴单纯5q-（MDS-5q-）是MDS遗传学定义的一个亚型，通常预后较好。MDS-5q-诊断标准：①贫血伴或不伴其他血细胞减少和/或血小板增多；②巨核细胞病态造血伴或不伴其他系列病态造血；③原始细胞骨髓中<5%，外周血中<2%；④检测到孤立5q缺失或伴有一种除-7/7q-以外的异常；⑤不符合AML、MDS-biTP53、MDS-IB或MDS/MPN诊断标准。

在本案例中，该患者贫血伴血小板增多（MDS分型中除MDS-5q-可有血小板增多，其它类型无血细胞增多），粒红巨三系病态造血，特别是巨核细胞易见单圆核巨核细胞，与MDS-5q-具有强相关性。

染色体、FISH及基因均检测出5q缺失，但是原始细胞（原粒+原幼单核细胞）占5.20%，超过了5.00%，因此对MDS-5q-的诊断产生了疑虑（因原始细胞数量在临界值，主观因素和细胞分布都可能影响原始细胞计数）。

2、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)是一组独特的血液系统疾病，其特征是骨髓增生异常肿瘤(MDS)和骨髓增殖性肿瘤(MPN)的重叠特征。

WHO 2016版分类包括慢性粒单细胞白血病(CMML)、不典型慢性粒细胞白血病(aCML)、幼年粒-单核细胞白血病(JMML)、MDS/MPN伴环形铁粒幼细胞和血小板增多(MDS/MPN- RS-T)、MDS/MPN不可分型(MDS/MPN- U)。

WHO 2022版将JMML取消，放入MPN中，同时，将aCML更名为MDS/MPN伴中性粒细胞增多，将MDS/MPN-U更名为MDS/MPN，非特定类型（MDS/MPN，NOS）这一新名称，因为以前“不可分型”的疾病现在已成为疾病实体。

MDS/MPN，NOS的诊断标准：

①伴骨髓增殖和骨髓增生异常重叠特征的髓系肿瘤，不符合任何其他MDS/MPN、MDS、MPN的标准*；

②血细胞减少症（阈值同MDS）；

③血液和骨髓中原始细胞< 20%；

④血小板计数≥450 × 109/L 和/或白细胞计数≥13 × 109/L ；

⑤存在克隆性：证明存在克隆性细胞遗传学异常和/或体细胞突变。若无法确定克隆性，检测结果持续存在，并且所有其他原因（例如，细胞毒性或生长因子治疗史或其他可以解释骨髓增生异常/骨髓增殖特征的主要原因）已被排除。

⑥无BCR::ABL1或伴嗜酸性粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合的髓系/淋巴肿瘤的遗传学异常；无t(3;3)(q21.3;q26.2), inv(3)(q21.3q26.2), **或del(5q) ***。

*MPN，特别是那些处于加速期和/或PV后或ET后骨髓纤维化期的MPN，可能会与MDS/MPN，NOS类似。MPN病史和/或存在MPN相关突变（JAK2、CALR或MPL），特别是如果与高VAF相关，往往会排除MDS/MPN，NOS的诊断。存在嗜酸性粒细胞增多者倾向于CEL，NOS诊断。**其他情况符合MDS-NOS标准的病例。***其他情况符合MDS伴孤立的del(5q)诊断标准的病例。

在本案例中，该患者排除了MDS/MPN的其它亚类，包括CMML,MDS/MPN伴中性粒细胞增多，MDS/MPN-SF3B1-T，最终留下的MDS/MPN，NOS的诊断标准中除了存在del(5q)外，其它标准均符合，但因原始细胞超过5.00%，MDS低原始细胞伴单纯的del(5q)的诊断也不成立，对照各诊断标准，均有不符合之处。因此，对于形态学诊断只能建议建议在MDS-5q-或MDS/MPN,NOS两者之间进行鉴别，建议随访病情和结合治疗情况评估。

MDS/MPN，NOS是罕见的重叠肿瘤，通常预后较差。因其缺乏明确的预后模型和治疗指南，在临床实践中对患者的管理往往是基于与MDS相关的模型，治疗选择应为个体化。对于核型符合del（5q）的患者，无论是孤立的还是复杂的异常，目前也没有明确的治疗方法。

通过查阅文献病例，来那度胺是高效的。本例病人通过IPSS-M（基因突变的国际预后评分系统）评分为高危，经过科内讨论选择来那度胺还是HMA（去甲基化药物），鉴于患者年龄较大，治疗建议选择来那度胺。

目前本例患者已经接受3个月的来那度胺治疗，血红蛋白和血小板均已接近正常。我们还需进行长期随访观察。

综合临床治疗和本患者的原始细胞略高于5%，且流式和病理组化CD34均不支持原始细胞数目，因此，综合考虑为MDS-5q-较合适！欢迎各位读者一起探讨！

总结体会

血液肿瘤必须综合MICM诊断，形态学是诊断血液系统疾病的基石，为诊断提供方向；免疫学在白血病、淋巴瘤的系别划分及微小残留上展现了优势；细胞遗传学和分子生物学在诊断、治疗的选择和预后方面显得越来越重要。

在临床工作中，我们要重视MICM综合诊断，血液肿瘤的分型更新较快，加强理论学习，正确解读分型及分型标准，加强临床沟通，临床+MICM结合，才能对疾病进行精准的诊断,以达到精准治疗的目的。

本病例在中国医师协会重庆实验血液学会议中进行了汇报，重庆医科大学附属第二医院血液科邓建川主任认为该病人还是更多考虑MDS-5q-可能。希望通过本平台能够吸引更多的专家参与讨论。

专家点评

点评专家：黄兴琴 副主任技师 陆军军医大学第一附属医院血液科实验室负责人

MDS与MDS/MPN均为髓系克隆性肿瘤疾病，两者在疾病典型的情况均可较好的归类各亚型，但是，往往患者的情况并不会像教科书一样，当两者临床及诊断要点冲突时，有时也会让人纠结。

本案例给予我们多种思考和鉴别思路。

1、临床表现鉴别：MDS常无脾大，MDS/MPN可有或无脾大，本患者无脾大，无法鉴别。

2、血常规鉴别：MDS常为血细胞减少，只有MDS-5q-亚型约1/3患者血小板正常或增多，且多为大细胞贫血，MDS/MPN类型中MDS/MPN-RS-T(MDS/MPN-SF3B1-T)或MDS/MPN,NOS白细胞可高可低，常伴贫血，血小板可高可低，就如本例患者，贫血和血小板增高，两者均可以，因此，无法通过血常规鉴别，同时，因为无环铁和SF3B1，排除了MDS/MPN-RS-T的诊断， 但,MDS/MPN,NOS无法排除。其次还需鉴别ET，骨髓病理和基因排除了该诊断；

3、形态鉴别：两者均可有病态造血现象，但MDS-5q-以单圆核巨核细胞为主要特征，有一定鉴别意义，本患者较支持MDS-5q-特征；

4、原始细胞比例鉴别:MDS-5q-为低原始比例（PB:＜2%，MB＜5%），MDS/MPN原始细胞<20%。本例患者原始细胞5.2%，仅从诊断本身而言，原始细胞略＞MDS-5q-诊断要求。但是，原始细胞比例和性质与人工识别和分布关系较大，特别是幼单为主时，需要斟酌，也可借助多计数血细胞数量，比如计数500个细胞，或通过POX染色区别，也可结合骨髓病理CD34阳性细胞数目和流式检测中CD34阳性细胞数互相验证，但从其余结果来看，本患者原始细胞需要进一步核实。一旦原始细胞数目增高，即限制了诊断，因此，比例尤其重要。

5、遗传学鉴别：5q-核型仅允许伴-7或7q-以外的任何一个异常或孤立5q-,本例为孤立5q-,MDS/MPN,NOS诊断需要除外MDS-5q-。

6、分子生物学鉴别：除TP53、SF3B1基因突变具有诊断特异性外，其余均无特异性，本例分子生物学无特异性。

7、诊断路径鉴别：如果骨髓原始细胞＜5%或外周血＜2%，MDS-5q-优先MDS/MPN,NOS诊断。

8、治疗鉴别：MDS-5q-常用来那度胺治疗，且疗效较好，若伴TP53突变，疗效较差。本案例从治疗疗效来看，倾向考虑MDS-5q-诊断。

本案例有意思的地方在于，介于两者诊断之间如何判断。因此，当发生无法判断，介于诊断边缘的情况时，建议多种技术之间互相验证，多人互审，无条件时，可通过临床随观和治疗疗效来综合诊断。

参考文献

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[2]卢兴国,病例讨论5——MDS/MPN-RS-RT（MDS/MPN-SF3B1-RT）还是MDS-SF3B1、MDS-5q-?.血液病整合诊断公众号.2024.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼