FSHW | 益生菌缓解睡眠剥夺引起的认知障碍和昼夜节律紊乱

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Introduction

肠道微生物群是维持正常大脑功能不可或缺的。近年来有研究表明，肠道微生物群在睡眠剥夺（SD）导致的认知障碍中起着关键作用。在这项研究中，评估了短双歧杆菌CCFM1025对睡眠剥夺小鼠的神经行为的影响。发现服用CCFM1025显著改善了SD小鼠的体质量、食物和水的摄入量。它还减轻了SD诱导的认知行为异常，但对情绪和空间记忆相关行为的影响不显著。CCFM1025显著改变了肠道微生物组成和基因组功能。本研究还确定了可能调节睡眠功能的关键微生物代谢产物，如肠道中的异戊酸、 γ -氨基丁酸以及血清中的嘌呤代谢产物。这些代谢产物可通过作用于纹状体褪黑激素系统，并通过调节昼夜钟基因（腺苷A2A受体和节律基因per1）的表达，参与菌群-肠-脑之间的对话。这些发现可能有助于指导通过饮食策略预防、缓解失眠或其他睡眠障碍。

Results and Discussion

旷场、Y迷宫和新物体识别（NOR）实验用于评估SD和益生菌对情绪、空间记忆和识别记忆能力的影响。与正常小鼠相比，睡眠不足的动物更频繁地进入开阔视野的中心区域，停留时间更长（图1E，F），更频繁地走进Y迷宫臂（图1G）。CCFM1025治疗并未减少这些异常行为（图1E-G）。各组之间的自发轮替分数没有显著差异（图1H）。在NOR测试中，与正常小鼠相比，睡眠剥夺小鼠与新物体互动的时间更少，CCFM1025治疗逆转了认知障碍（图1I，J）。这些发现表明，CCFM1025对睡眠剥夺小鼠的情绪和空间记忆没有显著有益影响，但显著提高了认知能力。

使用基于微生物宏基因组和KO的GBM分析，研究了可能在肠道和大脑之间建立双向信号交流的功能模块。确定了15个功能模块，其中3个受SD显著影响，并被CCFM1025处理逆转：SAM合成、GABA降解和异戊酸合成I（α-酮酸脱氢酶途径）（图2H，I）。通过高效液相色谱法测定粪便中异戊酸、GABA和SAM的水平。睡眠剥夺动物的异戊酸水平显著降低，CCFM1025治疗使其恢复正常（图2J）。睡眠剥夺动物的GABA降解途径丰富，但其粪便中的GABA水平低于正常动物（图2K；P＝0.1）。CCFM1025处理使粪便GABA水平正常化（图2K）。但粪便中未检测到SAM。

测定了纹状体中可能被肠道微生物代谢产物激活的昼夜节律相关基因及其上游受体的表达水平。SD显著改变了两个关键时钟基因Per1和Per2；即SD抑制Per1但促进Per2表达（图3A，B）。然而，只有Per1通过CCFM1025处理而正常化（图3A）。c-fos和bdnf是与昼夜节律调节相关的两个新兴基因[26，27]。SD抑制了它们的表达，CCFM1025处理逆转了这种表达（图3C，D）。还测定了ADORA1、ADORA2和编码N-甲基-D-天冬氨酸受体亚基（NR1、NR2A和NR2B）的基因表达水平，这些基因调节时钟基因的表达（图3E-I）。然而，正常和睡眠剥夺动物之间只有ADORA2的表达显著不同，CCFM1025治疗可以逆转这种差异（图3F）。

第一作者

田培郡，江南大学食品学院副研究员。主要从事益生菌、肠道微生物与人体健康相关的研究工作。近年来围绕“益生菌与肠-脑轴健康”、“微生物与神经系统互作机制”、“肠道菌群与生命早期神经系统发育”等方向开展研究。以第一作者发表SCI论文11篇；主持国家自然科学基金、博士后创新人才支持计划、中国博士后面上基金、江苏省自然基金等国家/省部级科研项目6项；获国家授权发明专利5项；参编论著2部。

通信作者

王刚，江南大学食品学院教授、硕士生导师，中国科学院生物物理研究所生物化学与分子生物学专业博士学位，英国Norwich Research Park，Quadram Institute Bioscience高级访问学者。主要从事食品微生物学、食品营养与健康等方面的教学及研究工作。研究方向集中在肠道微生物与健康、功能性益生菌资源发掘、益生菌功能机制解析及益生菌产品开发。研究内容涵盖益生菌对代谢性疾病、消化道疾病、精神类疾病、食源性致病菌感染、食源性有毒化合物毒害的缓解机制方面的研究。近年来主持并参与了省部级以上项目7项，并与拜耳（中国）、诺维信、无限极、上海光明等国际、国内知名企业开展了紧密的研发合作关系。获授权发明专利40余项（国际专利8项），发表论文50余篇。作为主要完成人获2014年中国商业联合会全国商业科技进步奖一等奖、2015年第十七届中国专利金奖和2018年教育部高等学校科学研究优秀成果奖科学技术进步奖二等奖。

Probiotics administration alleviates cognitive impairment and circadian rhythm disturbance induced by sleep deprivation

Peijun Tiana,b, Yunfei Houa,b,c, Zheng Wanga,b, Jiaona Jianga,b, Xin Qiana,b, Zhihao Qua,b, Jianxin Zhaoa,b,c,d, Gang Wanga,b,c,d,*, Wei Chena,b,c

a State Key Laboratory of Food Science and Resources, Jiangnan University, Wuxi 214122, China

b School of Food Science and Technology, Jiangnan University, Wuxi 214122, China

c National Engineering Research Center for Functional Food, Jiangnan University, Wuxi 214122, China

d Institute of Food Biotechnology (Yangzhou), Jiangnan University, Yangzhou 225004, China

*Corresponding author.

Abstract

Gut microbiome is indispensable for maintaining normal brain function. Specifically, gut microbiota plays a causal role in sleep deprivation (SD)-induced cognitive impairment. In this study, neurobehavioral effects of the Bifidobacterium breve strain (CCFM1025) were assessed in sleep-deprived mice. CCFM1025 improved the body weight and food and water intake of the mice. It also alleviated SD-induced cognitive behavioural abnormalities (in the novel object recognition test), but did not show beneficial effects on mood- and spatial memory-related behaviours. CCFM1025 significantly altered the gut microbial composition and genome function. Key microbial metabolites that may regulate sleep function were also identified, such as isovaleric acid and γ-aminobutyric acid in the gut and purine metabolites in the serum. Those metabolites may participate in gut-brain communication by acting on the striatal melatonin system, for example to increase melatonin levels, and by regulating the expression of circadian clock genes such as those encoding the adenosine A2A receptor and period circadian regulator 1. Collectively, administration of probiotics alleviated cognitive impairment and circadian rhythm disturbance induced by SD via modulation of gut microbiome and its metabolites. These findings may help guide the treatment of insomnia or other sleep disorders via dietary strategies.

Reference:

TIAN P J, HOU Y F, WANG Z, et al. Probiotics administration alleviates cognitive impairment and circadian rhythm disturbance induced by sleep deprivation[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(4): 1951-1961. DOI:10.26599/FSHW.2022.9250162.

本文编译内容由作者提供

编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇

封面图片来源：图虫创意

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